司美替尼（Selumetinib）是一种口服 MEK抑制剂，在患有症状性神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 并伴有丛状神经纤维瘤 (PN) 的成年患者中表现出临床益处，且没有明显毒性。

根据针对患有 NF1 和无法手术的 PN 儿童的 SPRINT 研究 (NCT01362803) 的 II 期数据，该药物已获得针对儿科 NF1 相关 PN 的突破性治疗指定。这些数据包括 72% 的部分缓解 (PR) 率，与 71% 的 I 期 PR 率一致。

当前的 II 期研究 (NCT02407405) 目标招募 50 名患者，迄今为止已招募了 26 名成年患者。这些患者的中位年龄为 33 岁（范围为 18-60 岁），并且患有已注册至少 1 年。

在该研究中，司美替尼（50 mg）按照连续给药方案（28 天周期）每天口服两次。

本研究的主要目的是使用 3D 体积 MRI [磁共振成像] 评估司美替尼的缓解率，次要目标包括对 PN 和皮肤神经纤维瘤 (cNF) 的治疗前和治疗中强制性活检进行药效学 (PD) 分析，以及使用数字评定量表 11 和收集的患者报告结果 (PRO) 来评估临床获益。疼痛干扰指数。

18 名患者在基线影像上有典型的 PN 靶病变。最常见的基线 PN 相关发病是运动无力（13 名患者）和毁容（11 名患者）。 14 名 (71%) 患者实现 PR，其中 11 名 PR 在 2 次以上的连续再分期扫描中得到确认。 3 名患者以活检证实的非典型神经纤维瘤为目标病变，其中 2 名患者达到 PR。

19 名患者患有经皮神经纤维瘤和/或 cNF 活检，并确诊为神经纤维瘤病理。最佳反应时 PN 体积的中位变化为 -22%（范围为 -41% 至 +5.5%）。 4 名患者因毒性而减少了司美替尼剂量，其中 3 名患者报告出现皮疹，1 名患者报告转氨炎。这些患者中，有 2 名需要第二次减少剂量。

此外，PRO 的评估显示，肿瘤疼痛强度和疼痛干扰评分均较基线显着改善（ P <.002）。迄今为止，没有患者因 PN 量增加而停止治疗。

≥3 级药物相关毒性包括转氨炎 (23%)、皮疹 (19%) 和胰酶升高 (19%)。 PD 分析继续进行，基线 PN 核心活检和 cNF 刮取活检提供足够的蛋白质产量和磷酸化 ERK/磷酸化 MEK 水平，用于 PD 靶点抑制评估。 21 名患者 (81%) 仍在研究中，而 5 名患者已停止治疗（由于皮疹、手术切除、患者选择和不依从）。

NF1 是一种常染色体显性遗传疾病，影响 3000 至 4000 名新生儿中的 1 人，由NF1基因遗传性或散发性突变引起。6这种情况通常出现在儿童时期，其特征是牛奶咖啡斑和多种 cNF。并发症包括高血压、脊柱侧凸和癫痫。此外，患者一生中罹患恶性肿瘤和良性肿瘤的风险增加。

PN 会导致使人衰弱的并发症，包括疼痛、毁容和功能限制，并且是 [NF1] 患者发病的一个根源，当 PN 发生在气道或椎管内时，手术是主要治疗方法。

虽然这些肿瘤通常不是恶性的，但这些巨大的、不断生长的病变具有一定程度的发病率。 [此外]，它们具有局部侵入性，可以压迫非常关键的结构。

在细胞水平上，该疾病的特征是 RAS 通路的激活。神经纤维蛋白（由 NF1 基因编码）充当 RAS/MAP 激酶 (MAPK) 通路的负调节因子；抑制 MAPK 激酶 (MEK) 是一种合理的治疗策略。

MEK1 和 2 是 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的组成部分，它们在细胞反应（尤其是增殖）中发挥驱动作用。通过抑制 MEK1 和 2，司美替尼可防止 MEK1/2 依赖性效应蛋白和转录因子的激活，从而抑制各种癌症中的细胞增殖。