【推荐剂量】

■黑色素瘤

本品的推荐剂量是 2mg 每日一次口服，需联合甲磺酸达拉非尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应

也可与达拉非尼dabrafenib 150 mg联合使用，继续直至疾病复发或不可接受的毒性

表明与达拉非尼dabrafenib联合用于BRAF V600E或V600K突变和淋巴结受累的黑色素瘤的辅助治疗，完全切除后

2 mg/ 每天加达拉非尼dabrafenib 150 mg/每日二次口服

继续持续至疾病复发或不可接受的毒性长达1年

■非小细胞肺癌

与达拉非尼dabrafenib联合用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

2 mg /每天加dabrafenib 150 mg /每日二次口服

继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性

■甲状腺癌

与达拉非尼dabrafenib联合用于局部晚期或转移性间变性甲状腺癌（ATC），成人BRAF V600E突变，没有令人满意的局部治疗选择

2 mg/每天加达拉非尼dabrafenib 150 mg/每日二次口服

继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性

【服用方法】

■曲美替尼应与一整杯水一起口服。片剂不应咀嚼或压碎，应在饭前至少 1 小时或饭后 2 小时空腹服用。

■建议每天在相似的时间服用曲美替尼的剂量。当曲美替尼和达拉非尼联合服用时，每日一次的曲美替尼应与达拉非尼的早晨剂量或晚上剂量在每天的同一时间服用。

■如果患者在服用曲美替尼后呕吐，则患者不应重新服用该剂量，而应服用下一个预定剂量。

【不良反应】

■曲美替尼最常见的不良反应（发生率≥20%）是皮疹、腹泻、疲劳、外周水肿、恶心和痤疮样皮炎。

■曲美替尼与dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括：

-不能切除或转移性黑色素瘤：发热、恶心、皮疹、发冷、腹泻、呕吐、高血压和周围水肿。

-黑素瘤辅助治疗：发热、乏力、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛、肌痛。

-非小细胞肺癌：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽、呼吸困难。

当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，必须在开始治疗前咨询达拉非尼的 SmPC。有关与 dabrafenib 治疗相关的警告和注意事项的更多信息，请参阅 dabrafenib SmPC。

BRAF V600 测试

尚未在黑色素瘤 BRAF V600 突变检测呈阴性的患者中评估曲美替尼的疗效和安全性。

曲美替尼单药治疗与 BRAF 抑制剂的比较

在 BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者的临床研究中，尚未将曲美替尼单药治疗与 BRAF 抑制剂进行比较。基于交叉研究比较，总生存期和无进展生存期数据似乎显示曲美替尼和 BRAF 抑制剂之间的有效性相似；然而，接受曲美替尼治疗的患者的总体反应率低于接受 BRAF 抑制剂治疗的患者。

曲美替尼与 dabrafenib 联合用于使用 BRAF 抑制剂进展的黑色素瘤患者

服用曲美替尼和达拉非尼联合治疗的患者的数据有限，这些患者在先前的 BRAF 抑制剂上取得了进展。这些数据表明，联合用药在这些患者中的疗效会较低。因此，在该先前接受过 BRAF 抑制剂治疗的人群中，在联合治疗之前应考虑其他治疗选择。尚未确定 BRAF 抑制剂治疗进展后的治疗顺序。

新发恶性肿瘤

当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，可能会出现新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤。

皮肤恶性肿瘤

皮肤鳞状细胞癌 (cuSCC)

在接受曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者中报告了 cuSCC（包括角化棘皮瘤）病例。cuSCC 病例可以通过切除进行管理，不需要治疗调整。请参阅 dabrafenib SmPC。

新的原发性黑色素瘤

在接受曲美替尼联合达拉非尼的患者中报告了新的原发性黑色素瘤。新的原发性黑色素瘤病例可以通过切除进行管理，不需要治疗调整。请参阅 dabrafenib SmPC。

非皮肤恶性肿瘤

基于其作用机制，当存在 RAS 突变时，达拉非尼可能会增加非皮肤恶性肿瘤的风险。当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，请参阅达拉非尼 SmPC）。当与 dabrafenib 联用时，RAS 突变阳性恶性肿瘤不需要调整曲美替尼的剂量。

出血

服用曲美替尼作为单药治疗和与达拉非尼联用的患者发生了出血事件，包括主要出血事件和致命性出血。尚未确定血小板计数低（<75,000）患者发生这些事件的可能性，因为这些患者被排除在临床试验之外。同时使用抗血小板或抗凝治疗可能会增加出血的风险。如果发生出血，应根据临床指征对患者进行治疗。

LVEF 降低/左心室功能障碍

据报道，当作为单一疗法或与达拉非尼联合使用时，曲美替尼可降低 LVEF。在临床试验中，首次出现左心室功能障碍、心力衰竭和 LVEF 下降的中位时间为 2 至 5 个月。

左心室功能受损患者应谨慎使用曲美替尼。临床试验排除患有左心室功能障碍、纽约心脏协会 II、III 或 IV 级心力衰竭、过去 6 个月内急性冠状动脉综合征、临床上显着的未控制心律失常和未控制高血压的患者；因此，在这一人群中使用的安全性是未知的。应在所有患者开始使用曲美替尼治疗前、开始治疗后 1 个月、然后在治疗期间每隔大约 3 个月对所有患者进行 LVEF 评估。

在接受曲美替尼联合达拉非尼的患者中，偶有报告因心肌炎引起急性、严重的左心室功能障碍。停止治疗时观察到完全恢复。对于出现新的或恶化的心脏体征或症状的患者，医生应警惕心肌炎的可能性。

发热

在曲美替尼作为单一疗法和与达拉非尼联合使用的临床试验中报告了发热。联合治疗增加了发热的发生率和严重程度。在接受曲美替尼与达拉非尼联合治疗的患者中，发热可能伴有严重的严寒、脱水和低血压，在某些情况下可导致急性肾功能不全。

如果患者体温≥38°C，应中断治疗（曲美替尼作为单一疗法使用，曲美替尼和达拉非尼联合使用时）。如果复发，治疗也可以在发热的第一个症状时中断。应开始使用退热药如布洛芬或对乙酰氨基酚/扑热息痛进行治疗。在退热药不足的情况下，应考虑使用口服皮质类固醇。应评估患者的感染体征和症状。一旦发烧消退，就可以重新开始治疗。如果发热伴有其他严重体征或症状，一旦发热消退并在临床上适当时，应以减少的剂量重新开始治疗。

高血压

据报道，曲美替尼作为单药治疗和与达拉非尼联合治疗有或没有既往高血压的患者会导致血压升高。应在基线时测量血压并在曲美替尼治疗期间进行监测，并酌情通过标准治疗控制高血压。

间质性肺病 (ILD)/肺炎

在一项 III 期试验中，2.4% (5/211) 接受曲美替尼单药治疗的患者出现 ILD 或肺炎；所有五名患者都需要住院治疗。首次出现 ILD 或肺炎的中位时间为 160 天（范围：60 至 172 天）。在研究中，MEK115306 和 MEK116513 分别<1% (2/209) 和 1% (4/350)，接受曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者发生肺炎或 ILD。

对于疑似 ILD 或肺炎的患者，包括出现新的或进行性肺部症状和发现（包括咳嗽、呼吸困难、缺氧、胸腔积液或浸润）的患者，应停用曲美替尼，等待临床调查。对于诊断为与治疗相关的 ILD 或肺炎的患者，应永久停用曲美替尼（参见第 4.2 节）。如果曲美替尼与达拉非尼联合使用，则可以以相同剂量继续使用达拉非尼治疗。

视力障碍

与视力障碍相关的疾病，包括 RPED 和 RVO，可能会在曲美替尼作为单一疗法和与达拉非尼联合使用时发生。在曲美替尼的临床试验中报告了视力模糊、视力下降和其他视觉现象等症状。在临床试验中，曲美替尼与达拉非尼联合治疗的患者中也有葡萄膜炎和虹膜睫状体炎的报道。

有 RVO 病史的患者不推荐使用曲美替尼。尚未确定曲美替尼在具有 RVO 易感因素的受试者中的安全性，包括未控制的青光眼或高眼压、未控制的高血压、未控制的糖尿病或高粘血症或高凝综合征病史。

如果患者在接受曲美替尼治疗期间的任何时候报告新的视觉障碍，例如中心视力下降、视力模糊或视力丧失，建议立即进行眼科评估。如果诊断出 RPED，则应遵循表 3 中的剂量调整时间表；如果诊断为葡萄膜炎，请参阅 dabrafenib SmPC 4.4 节。在被诊断患有 RVO 的患者中，应永久停止使用曲美替尼治疗。在诊断出 RVO 或 RPED 后与曲美替尼联合服用时，不需要调整 dabrafenib 的剂量。在诊断葡萄膜炎后与达拉非尼联合服用时，不需要调整曲美替尼的剂量。

皮疹

在曲美替尼单药治疗研究中，约 60% 的患者出现皮疹，当曲美替尼与达拉非尼联合使用时，约 24% 的患者出现皮疹）。这些病例中的大多数是 1 级或 2 级，不需要任何剂量中断或剂量减少。

横纹肌溶解症

据报道，曲美替尼作为单一疗法或与达拉非尼联合使用的患者出现横纹肌溶解症。在某些情况下，患者能够继续使用曲美替尼。在更严重的情况下，需要住院、中断或永久停用曲美替尼或曲美替尼和达拉非尼联合用药。横纹肌溶解的体征或症状应保证适当的临床评估和治疗。

肾衰竭

在临床试验中，曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者中已发现肾功能衰竭。

胰腺炎

在临床试验中，曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者曾报告胰腺炎。

肝脏事件

在曲美替尼作为单一疗法和与达拉非尼联合使用的临床试验中报告了肝脏不良反应。建议接受曲美替尼单药治疗或与达拉非尼联合治疗的患者在曲美替尼治疗开始后每 4 周监测一次肝功能，持续 6 个月。此后如有临床指征，可继续进行肝脏监测。

肝功能损害

由于代谢和胆汁排泄是消除曲美替尼的主要途径，因此在中度至重度肝功能不全的患者中应谨慎使用曲美替尼。

深静脉血栓形成 (DVT)/肺栓塞 (PE)

当曲美替尼作为单一疗法或与达拉非尼联合使用时，可能会发生肺栓塞或深静脉血栓形成。如果患者出现肺栓塞或深静脉血栓形成的症状，例如气短、胸痛或手臂或腿部肿胀，应立即就医。永久停用曲美替尼和达拉非尼治疗危及生命的肺栓塞。

严重的皮肤不良反应

达拉非尼/曲美替尼联合治疗期间报告了严重皮肤不良反应 (SCAR) 病例，包括 Stevens-Johnson 综合征，以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 的药物反应，这些反应可能危及生命或致命。在开始治疗之前，应告知患者症状和体征，并密切监测皮肤反应。如果出现提示 SCAR 的体征和症状，应停用达拉非尼和曲美替尼。

胃肠道疾病

在将曲美替尼作为单一疗法并与达拉非尼联合使用的患者中，已有结肠炎和胃肠道穿孔的报告，包括致命的结果。对于有胃肠道穿孔危险因素的患者，应谨慎使用曲美替尼单药治疗或与达拉非尼联合治疗，包括憩室炎病史、胃肠道转移和同时使用具有公认胃肠道穿孔风险的药物。

结节病

在接受曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者中报告了结节病病例，主要累及皮肤、肺、眼和淋巴结。在大多数情况下，维持曲美替尼和达拉非尼治疗。在诊断为结节病的情况下，应考虑相关治疗。重要的是不要将结节病误解为疾病进展。

钠

该药每片含有少于 1 毫摩尔钠（23 毫克），也就是说基本上“无钠”。

【适应症】

1 以下是美国FDA和国内CFDA共同批准上市适应症：

- 曲美替尼是一种激酶抑制剂适用作为单药治疗通过一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变的且未曾接受过任何治疗的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。

2 以下仅是美国FDA批准上市适应症：

- 与达拉非尼联合治疗：

经FDA批准的试验检测出有BRAF V600E或V600K突变的不能切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。

经FDA批准的试验检测出有BRAF V600E或V600K突变的并在完全切除后累及淋巴结黑色素瘤患者进行辅助治疗。

经FDA批准的试验检测出有BRAF V600E突变的且无转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

具有BRAF V600E突变的且无较好局部治疗方案的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌（ATC）患者

其他药物对曲美替尼的影响

由于曲美替尼主要通过水解酶（如羧基酯酶）介导的去乙酰化代谢，其药代动力学不太可能通过代谢相互作用受到其他药物的影响。不能排除通过这些水解酶的药物-药物相互作用，并可能影响曲美替尼的暴露。

曲美替尼 是外排转运蛋白 P-gp的体外底物。由于不能排除对肝 P-gp 的强抑制可能导致曲美替尼水平升高，因此当曲美替尼与 P-gp 强抑制剂（例如维拉帕米、环孢素、利托那韦、奎尼丁、伊曲康唑）。

曲美替尼对其他药品的影响

根据体外和体内数据，曲美替尼不太可能通过与 CYP 酶或转运蛋白的相互作用显着影响其他药品的药代动力学。曲美替尼可能会导致肠道中 BCRP 底物（例如匹伐他汀）的短暂抑制，这可以通过这些药物和曲美替尼的交错给药（相隔 2 小时）最小化。

根据临床数据，当与曲美替尼单药联合给药时，预计激素避孕药不会丧失疗效。

与达拉非尼合用

当曲美替尼与 dabrafenib 联合使用时，请参阅 dabrafenib SmPC 了解相互作用。

食物对曲美替尼的影响

由于食物对曲美替尼吸收的影响，患者应在餐前至少一小时或餐后两小时服用曲美替尼作为单一疗法或与达拉非尼联合使用。