佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是一种靶向紧密连接蛋白CLDN18.2的创新型单克隆抗体药物，主要用于治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期或转移性胃及胃食管交界处腺癌。这类癌症患者既往治疗选择有限，尤其是约占38%的CLDN18.2高表达人群缺乏有效靶向治疗。佐妥昔单抗通过特异性结合肿瘤细胞表面过度表达的CLDN18.2蛋白，触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）双重机制，实现对癌细胞的精准杀伤。
该药物的临床价值在SPOTLIGHT和GLOW两项关键III期试验中得到充分验证。SPOTLIGHT研究显示，在CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞膜强染色）患者中，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6化疗方案较单纯化疗将中位总生存期从14.4个月显著延长至18.2个月，死亡风险降低25%，24个月生存率提高约10个百分点。亚洲人群数据（GLOW研究）同样证实了这一生存获益趋势，且客观缓解率从51%提升至61%，肿瘤退缩程度更深。值得注意的是，这种疗效具有明显的生物标志物依赖性——在CLDN18.2表达水平≥75%的胃体/胃底癌患者中尤为突出，中位生存期延长近5个月，与HER2阳性胃癌中曲妥珠单抗的疗效幅度相当，为胃癌靶向治疗开辟了第二条精准化路径。
从安全性角度看，佐妥昔单抗表现出不同于免疫检查点抑制剂的毒性谱。虽然80%左右患者会出现恶心、呕吐等胃肠道反应，但3级以上发生率不足10%，且通过地塞米松和5-HT3受体拮抗剂预处理可有效控制。更值得关注的是其独特的耐药模式——约40%的初始响应患者在治疗11个月后出现进展，可能与CLDN18.2表位丢失或肿瘤微环境改变有关，这推动着联合用药策略的探索，如与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用的KEYNOTE-859研究已显示初步协同效应。
当前该药物虽尚未获批，但已获得FDA优先审评资格，预计将改变CLDN18.2阳性胃癌的治疗格局。其临床意义不仅在于为HER2阴性患者提供新的靶向选择，更通过CLDN18.2这一生物标志物确立了胃癌分子分型的新维度。随着伴随诊断标准化（如Ventana 43-14A检测抗体）的推进，未来可能进一步细化获益人群筛选标准，并拓展至胰腺癌等其它CLDN18.2阳性实体瘤的治疗。不过，完全缓解率偏低（<5%）和继发耐药问题仍提示需要优化给药方案或开发新一代CLDN18.2靶向药物。
参考资料：https://www.astellas.com/en/news/29401
400-001-9769