【推荐剂量】

硼替佐米的推荐起始剂量为 1.3 mg/㎡。 硼替佐米静脉内给药浓度为 1 mg/mL，或皮下给药浓度为 2.5 mg/mL

未经治疗的多发性骨髓瘤患者

本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，每个疗程6 周(如表 1 所示)，共 9 个疗程。在第 1~4 疗程内，每周给予本品 2 次(第 1、4、8、11、22、25、29 和 32 天)。在第 5~9疗程内，每周给予本品 1 次(第 1、8、22 和 29 天)。两次给药至少间隔 72 小时。

复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者

单药治疗推荐剂量

本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/㎡，每周注射 2 次，连续注射 2 周(即在第 1、4、8 和11 天注射)后停药 10 天(即从第 12 至第 21 天)。

3 周为 1 个疗程，两次给药至少间隔 72 小时。

对于超过8 个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者，

也可以按每周1 次给药、连续给药 4 周的维持方案(第 1、8、15 和 22 天)，随后是 13 天的休

息期(第 23 至 35 天)。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者

本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量

本品剂量参见单药治疗部分。需治疗6 个疗程，对于在第 6 个疗程首次记录缓解的患者，推荐再接受 2 个疗程的治疗。

3 周为 1 个疗程，在每个疗程的第 1 天静脉输注以下药物：利妥昔单抗 375 mg/㎡ 、环磷酰胺 750 mg/㎡ 、多柔比星 50 mg/㎡ 。在每个疗程的第 1、2、3、4 和 5 天口服泼尼松 100mg/㎡。

利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的有关信息请参见其说明书。

【给药方法】

仅用于皮下注射或静脉推注使用。不同的注射部位，硼替佐米的药品浓度不一样，计算给药体积时需要注意。

静脉内给药时，需要保持3 至 5 秒静脉给药

【不良反应】

最常见的不良反应（发生率≥20%）在临床研究包括恶心、腹泻、血小板减少症、中性粒细胞减少症、周围神经病变、疲劳、神经痛、贫血、白细胞减少、便秘、呕吐、淋巴细胞减少、皮疹、发热和厌食症。

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数(CBC)。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。

硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，本品仅用于静脉和皮下给药，严禁鞘内注射。 

总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。

周围神经病变

使用本品治疗可能会导致周围神经病变(PN)，主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周感觉神经病的重度运动神经病的报告。

曾出现周围神经病变症状(脚或手有麻木、疼痛或灼烧感)或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3 级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比硼替佐米静脉注射与皮下注射的 III 期试验中，皮下给药组 2 级及 2 级以上的周围神经病变事件的发生率为 24%，静脉给药组为 41% (p=0.0124)。皮下组 3 级及 3 级以上的周围神经病变的发生率为 6%，而静注组为 16% (p=0.0264)(表 8)。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。

如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的III 期试验中，随着剂量的调整，有 51%的 2 级及 2 级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的 II 期试验中，因 2 级神经病变而退出或有 3 级及以上周围神经病变的患者中有 73%报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。

低血压

在单药治疗多发性骨髓瘤的II 期和 III 期试验中，低血压(直立性或体位性及未特殊说明的低血压)的发生率为 11%至 12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。对于有晕厥的病史、正在服用能导致低血压的药物或者脱水的患者，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。

 心脏疾病

有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为 15%，地塞米松组为 13%。两组心力衰竭(急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿)的发生率相似，分别为 5%和 4%。有发生 QT 间期延长的个别案例，但并未确立因果关系。

肝脏的不良事件

对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。

 肺部疾病

曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。

在一项临床试验中，2 例复发的急性髓性白血病患者在接受大剂量(每天 2g/m2)的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了 ARDS 而死亡。有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。

可逆性后部脑病综合征(PRES)

硼替佐米治疗的患者曾报告出现PRES。PRES 是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是 MRI(磁共振成像)可用于证实该诊断。出现 PRES 的患者应停用本品。曾有 PRES 史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。

实验室检查

在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。

血小板减少症/中性粒细胞减少症

本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/µL，应停止治疗。已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值约为基线的 40%。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表16。地塞米松组和硼替佐米组重要的出血事件的发生率(≥3 级)相似，分别为 5%和 4%。

16：在一项硼替佐米对比地塞米松的 III 期试验中血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系

在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(VcR-CAP)联合治疗研究，结果显示 VcR-CAP组≥4级血小板减少症不良事件的发生率为 32%，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)组则为 2%。VcR-CAP 组和 R-CHOP 组≥3 级出血不良事件的发生率分别为 1.7%(4 例患者)和1.2%(3 例患者)。

两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP 组中无中枢神经系统(CNS)出血事件，而R-CHOP 组中有 1 例 CNS 出血事件。VcR-CAP 组和 R-CHOP 组中分别有 23%和 3%的患者进行了血小板输注。

VcR-CAP 组和 R-CHOP 组≥4 级中性粒细胞减少症的发生率分别为 70%和 52%，VcRCAP 组和 R-CHOP 组≥4 级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为 5%和 6%。两组中分别有 78%和 61%的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。

胃肠道不良事件

使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。

肿瘤溶解综合征

因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险，应密切监测此类患者并采取适当的预防措施。

肝功能损伤的患者

本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。

对驾驶及操作机械能力的影响

本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。

 请置于儿童不易拿到处。

【适应症】

■多发性骨髓瘤

本品可联合美法仑和泼尼松(MP方案)用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。

■套细胞淋巴瘤

本品可联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，用于既往未经治疗的并且不适合接受造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤成人患者；或用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，患者在使用本品前至少接受过一种治疗。

■强效 CYP3A4 抑制剂：密切监测患有同时使用。

■强效CYP3A4 诱导剂：避免同时使用。