帕博利珠单抗透明质酸酶皮下制剂---KEYTRUDA QLEX

【使用方法】
1. 患者选择
静脉帕博利珠单抗 FDA 批准伴随诊断检测的相关信息见：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。
单药治疗的患者选择
基于 PD-L1 阳性表达选择单药 KEYTRUDA QLEX 治疗的患者：
• 不适合手术切除或根治性放化疗的 III 期 NSCLC；
• 转移性 NSCLC；
• 转移性或不可切除复发性 HNSCC 的一线治疗；
• 既往治疗的复发性局部晚期或转移性食管癌；
• 化疗期间或之后出现疾病进展的复发性或转移性宫颈癌。
MSI-H/dMMR 适应症：基于肿瘤标本的 MSI-H/dMMR 状态选择单药治疗患者。
TMB-H 适应症：基于肿瘤标本的 TMB-H 状态选择单药治疗患者。
由于高级别胶质瘤在替莫唑胺治疗期间可能出现亚克隆 dMMR 突变和微卫星不稳定，建议在开始替莫唑胺化疗前获取的原发肿瘤标本中检测 TMB-H、MSI-H 和 dMMR。
非结直肠癌（CRC ）实体瘤患者中，MSI-H 或 dMMR 的附加患者筛选信息
由于本地检测与 FDA 授权检测结果存在不一致，对于 MSI-H 或 dMMR 实体瘤患者，如条件允许，建议采用 FDA 授权检测确证 MSI-H 或 dMMR 状态。若无法开展 MSI-H/dMMR 的确证检测，可采用经 FDA 授权检测判定的 TMB≥10 mut/Mb，作为患者筛选依据。
联合治疗的患者选择
• 可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：KEYTRUDA QLEX 单药新辅助治疗，随后联合放疗（RT）± 化疗，之后继续单药辅助治疗。基于 PD-L1 阳性表达（CPS≥1）筛选患者。
• 局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌、食管或胃食管结合部（GEJ）癌：KEYTRUDA QLEX 联合化疗。基于 PD-L1 阳性表达（CPS≥1）筛选患者。
• 持续性、复发性或转移性宫颈癌：KEYTRUDA QLEX 联合化疗 ± 贝伐珠单抗。基于 PD-L1 阳性表达筛选患者。
• pMMR / 非 MSI-H 晚期子宫内膜癌适应症：KEYTRUDA QLEX 联合仑伐替尼治疗，依据肿瘤标本的 MMR 或 MSI 状态筛选患者。
• 不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）：KEYTRUDA QLEX 联合戈沙妥珠单抗。基于 PD-L1 阳性表达筛选患者。
• 局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）：KEYTRUDA QLEX 联合化疗。基于 PD-L1 阳性表达筛选患者。

• 铂类耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：KEYTRUDA QLEX 联合紫杉醇 ± 贝伐珠单抗。基于 PD-L1 阳性表达（CPS≥1）筛选患者。

2. 重要给药信息
• KEYTRUDA QLEX 的推荐剂量和给药说明与静脉帕博利珠单抗不同：
  o 为降低用药差错风险，核对药瓶标签，确保所配制和给药药品为供皮下使用的 KEYTRUDA QLEX ,而非静脉帕博利珠单抗。
  o 禁止以静脉用帕博利珠单抗替代 KEYTRUDA QLEX，二者推荐剂量及给药途径不同
  o 正在接受静脉帕博利珠单抗治疗的患者, 可于下一次预定给药剂量时换用皮下注射 KEYTRUDA QLEX。
  o 正在接受皮下 KEYTRUDA QLEX 治疗的患者, 可于下一次预定给药剂量时换用静脉用帕博利珠单抗。
  o 将 KEYTRUDA QLEX 作为皮下注射给予，注射部位为大腿或腹部，避开肚脐周围 5 cm 区域。
• 每 3 周给药方案（395 mg/4800 单位）：2.4 mL 皮下注射，注射时长为 1 分钟。治疗持续时间参见推荐剂量（表 1）。
• 每 6 周给药方案（790 mg/9600 单位）：4.8 mL 皮下注射，注射时长为 2 分钟。治疗持续时间参见推荐剂量（表 1）。
• 注射于完好健康皮肤，切勿注射于发红、瘀伤、触痛或硬结。
• 本次注射部位与上一次注射部位间距至少 2.5 cm。
• KEYTRUDA QLEX 治疗期间，不可在本品同一注射部位给予其他皮下注射药物。
• KEYTRUDA QLEX禁止静脉给药。
• KEYTRUDA QLEX 必须由医护专业人员给药。

3. 推荐剂量

KEYTRUDA QLEX的给药剂量如表1所示。

• 每 3 周给药方案（帕博利珠单抗 395 mg + α 贝拉透明质酸酶 4800 单位）：皮下注射 2.4 mL，注射时长 1 分钟。
• 每 6 周给药方案（帕博利珠单抗 790 mg + α 贝拉透明质酸酶 9600 单位）：皮下注射 4.8 mL，注射时长 2 分钟。

表 1：推荐剂量

* 黑色素瘤、MSI-H 或 dMMR 癌、MCC 和 TMB-H 癌在体重 ≤40 kg 的 12 岁及以上儿童患者中的推荐剂量尚未确立。
† 与 KEYTRUDA QLEX 联合给药药物的建议剂量信息，酌情参见相应药物的处方信息。
‡ 当阿昔替尼与 KEYTRUDA QLEX 联合使用时，可考虑以 6 周或更长的间隔将阿昔替尼剂量上调至高于初始 5 mg 剂量。
§ 在新辅助联合化疗治疗期间出现疾病进展或出现与 KEYTRUDA QLEX 相关的不可耐受毒性的患者，不应接受 KEYTRUDA QLEX 单药辅助治疗。
¶ 顺铂不适宜定义为符合以下至少一项标准：肌酐清除率 <60 mL/min、ECOG PS 2 分或以上、2 级或以上听力损失、NYHA III 级或以上心力衰竭，或 2 级或以上周围神经病变。

4. 配制
KEYTRUDA QLEX 为即用型溶液。不得稀释 KEYTRUDA QLEX。不得振摇。
注射器的制备：
• 将 KEYTRUDA QLEX 小瓶从冷藏条件（2°C 至 8°C）取出，放置至室温（20°C 至 25°C）平衡，静置至少 30 分钟。
• 如需，未穿刺的药瓶在配制给药前可于室温最长存放 24 小时。
• 非肠道给药制剂，在给药前，只要溶液与容器条件允许，均应目视检查有无微粒及变色。本品溶液为澄清至轻微乳光、无色至淡黄色。若观察到可见微粒，废弃药瓶。
• 使用无菌聚丙烯或聚碳酸酯注射器以及18——21 号不锈钢转移针，从药瓶抽取 KEYTRUDA QLEX。：
o 每 3 周给药方案（帕博利珠单抗 395 mg/α 贝拉透明质酸酶 4800 单位）：抽取 2.4 mL 至注射器内。
o每 6 周给药方案（帕博利珠单抗 790 mg/α 贝拉透明质酸酶 9600 单位）：抽取 4.8 mL 至注射器内。
• 为防止针头堵塞，在皮下注射前立即更换为 25——30 号、1/2 英寸不锈钢皮下注射针。
• 药瓶内剩余未使用药液全部废弃。
已配制注射器的储存：
本品不含防腐剂，自药瓶抽取药液后应立即使用。若无法立即使用，装有 KEYTRUDA QLEX 的注射器需保留转移针并盖好针帽，按以下条件储存：
・室温 20℃—25℃最长存放 8 小时；或
・置于 2℃—8℃冰箱避光保存，最长 96 小时。该 96 小时时限内，最多可包含 8 小时室温放置时间。
超过上述储存时限，药液需废弃。如经冷藏保存，给药前需将吸满药液的注射器放置至室温至少 30 分钟。禁止冷冻。

【剂量调整】

1. 针对不良反应的剂量调整
不建议对 KEYTRUDA QLEX 减量。一般情况下，发生重度（3 级）免疫介导不良反应时，应暂停本品给药。 出现以下情况需永久停用 KEYTRUDA QLEX：危及生命的（4 级）免疫介导不良反应；需要全身免疫抑制治疗的复发性重度（3 级）免疫介导反应；或启动皮质类固醇治疗后 12 周内，无法将皮质类固醇剂量降至每日泼尼松 10 mg 及以下（或等效剂量）。
对于处理方案不同于上述通用原则的不良反应，KEYTRUDA QLEX 的剂量调整方案汇总见表 2。

表2：KEYTRUDA QLEX不良反应的推荐剂量调整

【不良反应】
本品联合化疗治疗的患者中最常见不良反应（≥20%）为恶心、乏力和肌肉骨骼疼痛。
本品用于已批准适应症的安全性，还基于静脉帕博利珠单抗单药或与其他抗肿瘤药物联合给药的安全性。静脉帕博利珠单抗最常见不良反应（≥20% 患者报告）如下：
• 单药：乏力、肌肉骨骼疼痛、皮疹、腹泻、发热、咳嗽、食欲下降、瘙痒、呼吸困难、便秘、疼痛、腹痛、恶心和甲状腺功能减退。
• 与化疗或同步放化疗联合：乏力/无力、恶心、便秘、腹泻、食欲下降、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病变、黏膜炎症、口炎、头痛、体重减轻、腹痛、关节痛、肌痛、失眠、手足皮肤反应、尿路感染、甲状腺功能减退、放射性皮肤损伤、吞咽困难、口干和肌肉骨骼疼痛。
• 与化疗和贝伐珠单抗联合：周围神经病变、脱发、贫血、乏力/无力、恶心、中性粒细胞减少、腹泻、高血压、血小板减少、便秘、关节痛、呕吐、尿路感染、皮疹、白细胞减少、甲状腺功能减退、食欲下降、发热、鼻衄、白细胞计数下降和口炎。
• 与阿昔替尼联合：腹泻、乏力/无力、高血压、肝毒性、甲状腺功能减退、食欲下降、手足皮肤反应、恶心、口炎/黏膜炎症、发声困难、皮疹、咳嗽和便秘。
• 与仑伐替尼联合：甲状腺功能减退、高血压、乏力、腹泻、肌肉骨骼疾病、恶心、食欲下降、呕吐、口炎、体重减轻、腹痛、尿路感染、蛋白尿、便秘、头痛、出血事件、手足皮肤反应、发声困难、皮疹、肝毒性和急性肾损伤。
• 与贝组替凡联合（≥25% 患者报告）：血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、天冬氨酸氨基转移酶升高、淋巴细胞减少和碱性磷酸酶升高。
• 与维恩妥尤单抗联合：皮疹、周围神经病变、乏力、瘙痒、腹泻、脱发、体重减轻、食欲下降、干眼、恶心、便秘、味觉障碍和尿路感染。
• 与戈沙妥珠单抗联合：贫血、中性粒细胞减少、腹泻、恶心、乏力、脱发、便秘、皮疹、呕吐、头痛和腹痛。

【注意事项】
• 免疫介导不良反应：
  - 免疫介导不良反应可累及任何器官系统或组织，部分反应可严重甚至危及生命，包括：免疫介导性肺炎、免疫介导性结肠炎、免疫介导性肝炎、免疫介导性内分泌疾病、伴肾功能不全的免疫介导性肾炎、免疫介导性皮肤不良反应以及实体器官移植排斥反应。
  o 开展监测，以便早期识别并干预。基线时以及治疗期间定期检查肝酶、肌酐与甲状腺功能。
  o 根据不良反应的严重程度与类型，暂停给药或永久停药。
• 超敏反应与给药相关反应：中断注射，症状缓解后恢复注射，或根据反应严重程度永久停用 KEYTRUDA QLEX。
• 异基因造血干细胞移植（HSCT）相关并发症：在接受 PD-1/PD-L1 阻断抗体治疗之前或之后接受异基因 HSCT 的患者可发生致死性及其他严重并发症。
• 多发性骨髓瘤患者死亡率增加：多发性骨髓瘤患者使用 PD-1 或 PD-L1 阻断抗体联合沙利度胺类似物加地塞米松治疗，不建议在对照临床试验之外进行。

• 胚胎-胎儿毒性：可致胎儿伤害。告知有生殖潜能的女性本品对胎儿的潜在风险，并嘱其使用有效的避孕措施。

【禁忌】

KEYTRUDA QLEX 禁用于已知对 berahyaluronidase alfa、透明质酸酶或其任何辅料有超敏反应的患者。

【特殊人群】
• 妊娠期：基于其作用机制，孕妇使用 KEYTRUDA QLEX 可致胎儿伤害。
• 哺乳期：尚无关于本品是否进入人乳或动物乳、及其对母乳喂养婴儿或泌乳量影响的数据。人母乳中已知存在母体 IgG。本品对母乳喂养儿童的局部胃肠道暴露和有限全身暴露的影响尚不清楚。由于母乳喂养儿童可能出现严重不良反应，建议女性在 KEYTRUDA QLEX 治疗期间及末次给药后 4 个月内不要母乳喂养。
• 儿童：KEYTRUDA QLEX 在 12 岁及以上且体重 >40 kg 儿童患者中的安全性和有效性已确立，适用于：
  o 完全切除后的 IIB 期、IIC 期或 III 期黑色素瘤
  o 不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 实体瘤
  o 复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌
  o 不可切除或转移性 TMB-H 实体瘤
KEYTRUDA QLEX 在 12 岁以下儿童患者中用于黑色素瘤、MCC、MSI-H 或 dMMR 癌和 TMB-H 癌的安全性和有效性尚未确立；
在其他已批准适应症中的安全性和有效性亦尚未确立。
静脉帕博利珠单抗：
KEYNOTE-051 中，与成人相比，儿童患者中发生率高出 ≥10% 的不良反应包括发热（33%）、呕吐（29%）、头痛（25%）、腹痛（23%）、淋巴细胞计数降低（13%）和白细胞计数降低（11%）；与成人相比高出 ≥10% 的实验室异常包括白细胞减少（30%）、中性粒细胞减少（28%）、血小板减少（22%）和 3 级贫血（17%）。
• 老年患者：未观察到 65 岁及以上患者与较年轻成人患者之间 KEYTRUDA QLEX 安全性或有效性的总体差异。本品单药或与其他抗肿瘤药物联合用于已批准适应症的安全性，已在静脉帕博利珠单抗单药及联合治疗的充分且良好对照研究中确立。

【适应症】
本品是帕博利珠单抗（一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体）与 berahyaluronidase alfa（一种内切糖苷酶）组成的固定组合制剂，适用于：
黑色素瘤
• 用于治疗不能切除或转移性黑色素瘤成人患者。
• 用于完全切除后后IIB、IIC或III期黑色素瘤成人和儿童（12岁及以上）患者的辅助治疗。
非小细胞肺癌NSCLC
• 与培美曲塞和铂类化疗联合使用，一线治疗无EGFR或ALK基因肿瘤异常的转移性非鳞状细胞肺癌成人患者。
• 联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇，作为转移性鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。
• 作为单药疗法，一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这些患者的肿瘤不携带EGFR或ALK基因变异，并且
  o 不适合手术切除或者根治放化疗的III期患者，或
  o 转移性患者。
• 单药使用治疗转移性NSCLC成人患者，其肿瘤PD-L1表达阳性（TPS≥1%），并在含铂化疗期间或之后出现病情进展。患者患有EGFR或ALK基因肿瘤异常，并在接受本品治疗前需经FDA批准的对应治疗后出现疾病进展。
• 用于可切除非小细胞肺癌（肿瘤直径≥4厘米或淋巴结阳性）成人患者的治疗，联合含铂化疗进行新辅助治疗，术后单药持续开展辅助治疗。
• 作为单一药物，用于IB期（T2a≥4cm）、II期或IIIA期非小细胞肺癌成年患者切除术和铂基化疗后的辅助治疗。
恶性胸膜间皮瘤（MPM）
• 联合培美曲塞与铂类化疗，用于不可切除的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤成人患者的一线治疗。
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
• 用于治疗PD-L1表达阳性（CPS≥1）、可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）成人患者：单药作为新辅助治疗；后续联合放疗（RT）（联用或不联用顺铂）进行辅助治疗；之后再采用单药治疗。
• 联合铂和氟尿嘧啶一线治疗转移性或不可切除复发性头颈部鳞状细胞癌成人患者。
• 单药使用一线治疗转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌成人患者，其肿瘤表达PD-L1 （CPS≥1）。
• 单药使用治疗在含铂化疗期间或之后出现病情进展的复发性或转移性HNSCC成人患者。
尿路上皮癌
• 联合维恩妥尤单抗，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。
• 单药用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，适用患者需满足以下任一条件：
  ○ 不适合接受任何含铂化疗；
  ○ 在含铂化疗期间、化疗结束后出现疾病进展，或在含铂新辅助或辅助化疗结束12个月内出现疾病进展。
• 单药用于卡介苗（BCG）治疗无应答、伴或不伴乳头状肿瘤、合并原位癌（CIS）的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成人患者，患者不适合或拒绝接受膀胱切除术。
• 作为单药治疗卡介苗(BCG)无反应、伴有或不伴乳头状肿瘤，携带原位癌（CIS），不适合或不接受膀胱切除术的高风险非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)成人患者。
微卫星不稳定性高或错配修复缺陷癌
• 用于治疗高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童（12岁及以上）不能切除或转移的实体瘤患者，这些患者先前治疗后出现进展，且没有令人满意的替代治疗方案。
微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型结直肠癌（CRC）
• 用于治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌（CRC）成人患者。
胃癌
• 联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类及铂类化疗药物，用于肿瘤表达PD-L1 （CPS≥1）的不可切除局部晚期或转移性HER-2阳性胃腺癌或胃食管结合部腺癌成人患者的一线治疗。
• 联合含氟尿嘧啶类及铂类化疗药物，用于肿瘤表达PD-L1 （CPS≥1）的不可切除的局部晚期或转移性HER2阴性胃腺癌或胃食管结合部腺癌成人患者的一线治疗。
食管癌
• 用于无法手术切除或根治性放化疗的局部晚期或转移性食管癌或胃食管结合部（GEJ）癌（肿瘤原发中心位于 GEJ 上方 1—5 cm）成人患者的治疗，分两种情况：
  ○ 联合铂类 + 氟嘧啶类化疗，用于经检测证实肿瘤 PD-L1 阳性（CPS≥1）的成人患者；或
  ○ 单药用于经检测证实肿瘤 PD-L1 阳性（CPS≥10）的鳞癌患者，患者既往接受过一线及以上全身治疗。
宫颈癌
• 联合放化疗，用于治疗病灶累及阴道下三分之一、伴或不伴盆壁浸润、肾积水/无功能肾，或扩散至盆腔邻近器官的局部晚期宫颈癌成人患者（2014版FIGO III至IVA期）。
• 联合化疗，可联用或不联用贝伐珠单抗，用于治疗经检查证实肿瘤PD-L1表达阳性（CPS≥1）的持续性、复发性或转移性宫颈癌成人患者。
• 单药使用，用于治疗经检查证实肿瘤PD-L1表达阳性（CPS≥1）的复发或转移性宫颈癌成人患者，这些患者在化疗期间或化疗后病情进展。
肝细胞癌（HCC）
• 用于乙型肝炎相关肝细胞癌（HCC）成人患者，患者既往接受过不含 PD‑1/PD‑L1 抑制剂方案的全身治疗。
胆管癌(BTC)
• 与吉西他滨和顺铂联用，用于治疗局部晚期不可切除或转移性胆道癌成人患者。
默克尔细胞癌（MCC）
• 用于治疗成人和儿童（12岁及以上）复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌。
肾细胞癌（RCC）
• 联合阿昔替尼，用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗。
• 联合仑伐替尼，用于晚期肾细胞癌成人患者的一线治疗。
• 用于肾细胞癌（RCC）成人患者的辅助治疗，适用于肾切除术后，或肾切除术联合转移病灶切除术后、复发风险中高危或高危的患者。
• 联合贝组替凡，用于肾切除术后、或肾切除联合转移灶切除术后，复发风险中高危或高危、伴透明细胞成分肾细胞癌（ccRCC）成人患者的辅助治疗。
子宫内膜癌
• 联合卡铂与紫杉醇用药，后续单药使用，用于治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。
• 联合仑伐替尼，用于治疗经检测证实为错配修复完整（pMMR）或微卫星高度不稳定阴性（非 MSI-H）的晚期子宫内膜癌成人患者；患者在任意既往全身治疗方案后出现疾病进展，且不适合接受根治性手术或放疗。
• 作为一种单一药物，用于治疗经检测证实为MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌患者，这些患者在任意既往全身治疗方案后出现病情进展，且不适合进行根治性手术或放疗。
肿瘤突变负荷高（TMB-H）癌症
• 用于经检测证实为高肿瘤突变负荷（TMB-H，≥10 突变 / 兆碱基）不可切除或转移性成人及儿童（12岁及以上）实体瘤；患者既往治疗后疾病进展，无满意替代治疗方案
• 使用限制：本品在的12岁及以上儿童TMB-H中枢神经系统癌症的安全性和有效性尚未确立。
皮肤鳞状细胞癌（cSCC）
•治疗经手术或放疗无法根治的复发或转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌成人患者。
三阴性乳腺癌（TNBC）
• 联合化疗作为新辅助治疗用于治疗高危早期TNBC成人患者，术后继续单药作为辅助治疗。
• 联合戈沙妥珠单抗，用于经检测证实肿瘤PD-L1 表达阳性(CPS ≥10)的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成年患者的一线治疗。
• 联合化疗治疗局部复发、不可切除或转移性TNBC成人患者，经检测证实肿瘤表达阳性PD-L1 (CPS ≥10)。
卵巢癌

• 联合紫杉醇（可联用或不联用贝伐珠单抗），用于治疗经检测证实肿瘤PD-L1 表达阳性(CPS ≥1)、且既往接受过1至2种全身治疗方案的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。