【奥希替尼-tagrix（孟加拉碧康）】注意事项-药纷享进口药

【适应症】

Osimertinib是一种激酶抑制剂，适用于：

■ 作为非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤切除后的辅助治疗，经FDA批准的试验检测其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R突变。

■转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，经FDA批准的试验检测其肿瘤具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变。

■ 用于治疗转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），经FDA批准的试验检测，这些患者在EGFR TKI治疗时或治疗后有进展。

【推荐剂量】

早期非小细胞肺癌的辅助治疗：口服80mg，每日一次，与或不与食物同服，直至疾病复发，或出现不可耐受的毒性，或长达3年。

转移性非小细胞肺癌：每日一次口服80mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

【不良反应】

最常见（>20%）的不良反应，包括实验室异常是白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、腹泻、贫血、皮疹、肌肉骨骼疼痛、指甲毒性、中性粒细胞减少、皮肤干燥、口腔炎、疲劳和咳嗽。

【服用方法】

■ TAGRISSO的推荐剂量为每天一次80mg片剂，与或不与食物同服。

■ 对患者进行辅助治疗，直到疾病复发，或出现不可接受的毒性，或长达3年。

■ 对转移性肺癌患者进行治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

■ 给吞咽固体困难的患者服用：

1）将片剂分散在60ml（2盎司）的非碳酸水中。搅拌至药片分散成小块（药片不会完全溶解）并立即吞咽。在制备过程中不要压碎、加热或超声波处理。用120ml至240ml（4至8盎司）的水冲洗容器，然后立即饮用。

2）如果需要通过鼻胃管给药，按上述方法将片剂分散在15 mL非碳酸水中，然后再使用15 mL水将残留物转移到注射器中。应按照鼻胃管说明使用30ml液体，并用适当的水冲洗（大约30ml）

【推荐剂量】

早期非小细胞肺癌的辅助治疗：口服80mg，每日一次，与或不与食物同服，直至疾病复发，或出现不可耐受的毒性，或长达3年。

转移性非小细胞肺癌：每日一次口服80mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

【服用方法】

■ TAGRISSO的推荐剂量为每天一次80mg片剂，与或不与食物同服。

■ 对患者进行辅助治疗，直到疾病复发，或出现不可接受的毒性，或长达3年。

■ 对转移性肺癌患者进行治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

■ 给吞咽固体困难的患者服用：

【不良反应】

EGFR突变状态的评估

当考虑使用Osimertinib作为 NSCLC 患者完全肿瘤切除后的辅助治疗时，重要的是 EGFR 突变阳性状态（外显子 19 缺失（Ex19del）或外显子 21 L858R 替代突变（L858R））表明治疗资格。应在临床实验室使用活检或手术标本中的肿瘤组织 DNA 进行经过验证的测试。

当考虑使用 Osimertinib作为局部晚期或转移性 NSCLC 的治疗时，重要的是确定 EGFR 突变阳性状态。应使用来自组织样本的肿瘤 DNA 或从血浆样本中获得的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行经过验证的测试。

只有稳健、可靠和灵敏的测试才能用于确定 EGFR 突变状态。

使用基于组织或基于血浆的测试阳性确定 EGFR 突变状态（一线治疗激活 EGFR 突变或 EGFR TKI 治疗期间或之后进展后的 T790M 突变）表明有资格使用 Osimertinib治疗。但是，如果使用基于血浆的 ctDNA 检测结果为阴性，则建议尽可能进行组织检测，因为使用基于血浆的检测可能会出现假阴性结果。

间质性肺病 (ILD)

在临床研究中用Osimertinib治疗的患者中观察到严重、危及生命或致命的间质性肺病 (ILD) 或 ILD 样不良反应（例如肺炎）。大多数病例通过中断治疗得到改善或解决。有 ILD 病史、药物性 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床活动性 ILD 证据的患者被排除在临床研究之外（见第 4.8 节）。

在 ADAURA、FLAURA 和 AURA 研究中接受 Osimertinib的 1479 名患者中，间质性肺病 (ILD) 或 ILD 样不良反应 (例如肺炎) 报告率为 3.7% 和致命率为 0.3% (n=5)。日本族患者的 ILD 发生率为 10.9%，亚裔患者为 1.6%，非亚裔患者为 2.5%。

应对所有肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作和/或不明原因恶化的患者进行仔细评估，以排除 ILD。在对这些症状进行调查之前，应中断使用该药物的治疗。如果 ILD 被诊断，应停止 Osimertinib并在必要时开始适当的治疗。只有在仔细考虑个体患者的益处和风险后才应考虑重新引入Osimertinib。

史蒂文斯-约翰逊综合征

很少报道与Osimertinib治疗有关的史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 病例报告。在开始治疗之前，应告知患者 SJS 的体征和症状。如果出现提示 SJS 的体征和症状，应立即中断或终止Osimertinib。

QTc 间期延长

QTc 间期延长发生在用Osimertinib治疗的患者中。QTc 间期延长可能导致室性快速性心律失常（例如尖端扭转型室速）或猝死的风险增加。在 ADAURA、FLAURA 或 AURA 研究中没有报告心律失常事件。通过静息心电图 (ECG) 测量的具有临床重要节律和传导异常的患者（例如 QTc 间期大于 470 毫秒）被排除在这些研究之外。

在可能的情况下，应避免在先天性长 QT 综合征患者中使用奥希替尼。对于充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知会延长 QTc 间期的药物的患者，应考虑定期监测心电图 (ECG) 和电解质。在至少 2 次单独的 ECG 上出现 QTc 间期大于 500 毫秒的患者应停止治疗，直到 QTc 间期小于 481 毫秒或如果 QTc 间期大于或等于 481 毫秒恢复到基线，然后恢复 Osimertinib剂量。在发生 QTc 间期延长并伴有以下任何一种情况的患者中，应永久停用奥希替尼：尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速、

心脏收缩力的变化

在临床试验中，有基线和至少一次随访的 3.2% (40/1233) 接受 Osimertinib治疗的患者中，左心室射血分数 (LVEF) 下降大于或等于 10 个百分点，下降至低于 50%升 LVEF 评估。对于有心脏危险因素的患者和可能影响 LVEF 的患者，应考虑进行心脏监测，包括在基线和治疗期间评估 LVEF。对于在治疗期间出现相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测，包括 LVEF 评估。在安慰剂对照试验 (ADAURA) 中，1.6% (5/312) 用 Osimertinib治疗的患者和 1.5% (5/331) 用安慰剂治疗的患者经历 LVEF 下降大于或等于 10 个百分点和下降到更少超过 50%。

角膜炎

在 ADAURA、FLAURA 和 AURA 研究中用 Osimertinib 治疗的 1479 名患者中有 0.7% (n=10) 报告了角膜炎。出现提示角膜炎的体征和症状的患者，例如急性或恶化：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼，应立即转诊至眼科专家。

年龄和体重

老年患者（>65 岁）或低体重（<50 kg）患者发生 3 级或更高级别不良事件的风险可能增加。建议对这些患者进行密切监测。

钠

该药物每 40 毫克或 80 毫克片剂含有 <1 毫摩尔钠（23 毫克），也就是说基本上“无钠”。

【适应症】

Osimertinib是一种激酶抑制剂，适用于：

■转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，经FDA批准的试验检测其肿瘤具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变。

■ 用于治疗转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），经FDA批准的试验检测，这些患者在EGFR TKI治疗时或治疗后有进展。

药代动力学相互作用

强CYP3A4诱导剂可以减少奥希替尼的暴露。奥希替尼可能会增加乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和 P-糖蛋白 (P-gp) 底物的暴露。

可能增加奥希替尼血浆浓度的活性物质

体外研究表明，奥希替尼的 I 期代谢主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5。在一项针对患者的临床药代动力学研究中，与 200 mg 伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）共同给药对奥希替尼的暴露量没有临床显着影响（曲线下面积（AUC）增加 24%，C max降低20%）。因此，CYP3A4 抑制剂不太可能影响奥希替尼的暴露量。尚未鉴定出进一步的催化酶。

可能降低奥希替尼血浆浓度的活性物质

在一项针对患者的临床药代动力学研究中，当与利福平（每天 600 mg，共 21 天）共同给药时，奥希替尼的稳态 AUC 降低了 78%。类似地，代谢物 AZ5104 的暴露量对于 AUC 降低了 82%，对于 C max降低了 78% 。建议应避免同时使用强效 CYP3A 诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）与 TAGRISSO。中度 CYP3A4 诱导剂（如波生坦、依非韦伦、依曲韦林、莫达非尼）也可能减少奥希替尼的暴露，应谨慎使用，或尽可能避免使用。没有临床数据可用于推荐 TAGRISSO 的剂量调整。禁止同时使用圣约翰草。

降胃酸活性物质对奥希替尼的影响

在一项临床药代动力学研究中，奥美拉唑的共同给药不会导致奥希替尼暴露的临床相关变化。胃酸 pH 调节剂可以与 TAGRISSO 同时使用，没有任何限制。

TAGRISSO可能改变血浆浓度的活性物质

根据体外研究，奥希替尼是 BCRP 转运蛋白的竞争性抑制剂。

在一项临床 PK 研究中，TAGRISSO 与瑞舒伐他汀（敏感 BCRP 底物）共同给药使瑞舒伐他汀的 AUC 和 C max分别增加 35%和 72%。服用依赖 BCRP 和窄治疗指数的伴随药物的患者应密切监测伴随药物耐受性改变的迹象，因为在接受 TAGRISSO 时暴露增加。

在一项临床 PK 研究中，TAGRISSO 与辛伐他汀（敏感的 CYP3A4 底物）共同给药使辛伐他汀的 AUC 和 C max分别降低 9%和 23%。这些变化很小，不太可能具有临床意义。不太可能与 CYP3A4 底物发生临床 PK 相互作用。不能排除激素避孕药暴露减少的风险。

在一项临床孕烷 X 受体 (PXR) 相互作用研究中，TAGRISSO 与非索非那定 (P-gp 底物) 的共同给药使非索非那定的 AUC 和 C max增加了56% (90% CI 35, 79) 和 76% (90%单次给药后的 CI 49, 108) 和稳态时分别为 27% (90% CI 11, 46) 和 25% (90% CI 6, 48)。服用依赖于 P-gp 且治疗指数较窄的伴随药物（如地高辛、达比加群、阿利吉仑）的患者应密切监测因接受 TAGRISSO 时伴随药物暴露增加而导致的耐受性改变迹象。