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氧化和复制应激是癌细胞基因组不稳定性的基础。通过放疗和化疗放大基因组不稳定性是杀死癌细胞的有力但非选择性的手段。精准医学通过提出选择性靶向癌细胞的概念,彻底改变了癌症治疗。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂他拉唑帕尼Talazoparib作为第一个进入临床的靶向DNA损伤反应的药物,代表了精准医疗的成功范例。
PARP抑制剂通过DNA修复基因突变的合成致死性发挥作用,并被批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。除此之外,PARP抑制剂联合雄激素受体靶向治疗也已经被证明在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中具有潜力。PARP抑制剂通过PARP DNA截留破坏复制叉的稳定性,并通过复制应激诱导的有丝分裂灾难诱导细胞死亡。聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)的抑制剂利用并加剧癌细胞的复制缺陷,并且可以在靶向具有不同基因组不稳定性来源的多种癌症类型中补充PARP抑制剂。
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