来那替尼Neratinib已经在2018被批准在我国上市，目前来那替尼规格为40mg*180片/瓶/盒，价格为¥33300元，该药物目前实施买赠政策为“买3盒，送3盒”。来那替尼Neratinib是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，被FDA批准用于HER2过表达/扩增(HER2+)乳腺癌。在一项临床前研究中，我们探索了奈拉替尼联合下游信号抑制剂在体外和体内HER2+癌症中的疗效。

实验设计：细胞活力、集落形成试验和蛋白质印迹用于体外测定来那替尼Neratinib的作用。用患者来源的异种移植物(PDX)评估体内疗效：两个乳腺癌、两个结肠直肠癌和一个食管癌(HER2突变)。四个pdx来源于以前接受HER2靶向治疗的患者。通过反相蛋白质阵列评估蛋白质组学，通过目标分数算法评估网络水平适应性反应。

该实验结果为在HER2+乳腺癌细胞中，来那替尼Neratinib与多种药物具有协同作用，包括mTOR抑制剂依维莫司和sapanisertib、MEK抑制剂曲马替尼、CDK4/6抑制剂palbociclib和PI3Kα抑制剂alpelisib。我们在5例her 2+pdx患者中测试了奈拉替尼与依维莫司、曲马替尼或帕波昔布的疗效。奈拉替尼联合依维莫司或曲马替尼导致中位无事件生存期增加100%(EFS；肿瘤倍增时间)分别为25% (1/4)和60% (3/5)，而在所有五个模型中，用帕拉替尼和帕波昔布增加了EFS。

适应性反应的网络分析表明，在对CDK4/6、mTOR和MEK抑制的反应中，EGFR和HER2信号上调，这可能为观察到的与奈拉替尼的协同作用提供了解释。总的来说，联合使用来那替尼Neratinib和CDK4/6、mTOR和MEK抑制剂治疗HER2+癌症提供了强有力的临床前证据。