奈拉替尼（Neratinib）组合对 HER2 突变 mBC 具有显着疗效，根据一项结果和生物标志物分析，来拉替尼 (Nerlynx) 联合氟维司群和曲妥珠单抗 (赫赛汀) 治疗对激素受体阳性、HER2 阴性、HER2突变转移性乳腺癌 (mBC) 患者具有临床意义的益处。 SUMMIT 试验 (NCT01953926)。

接受来拉替尼 + 氟维司群 + 曲妥珠单抗联合治疗的患者的客观缓解率为 39%，对于携带 HER2 的 HR 阳性 mBC 患者，在使用 CDK4/6 抑制剂治疗病情进展后，提供了一种具有临床意义的治疗选择。

总体而言，该研究探索了多个HER突变或EGFR外显子 18 突变实体瘤患者队列，共有 582 名患者参加了该研究。患者按照 1:1:1 的比例随机分配接受来拉替尼加氟维司群和曲妥珠单抗、单独使用氟维司群和曲妥珠单抗或氟维司群单药治疗。这些队列的结果之前已报道过。

在这项分析中，研究人员报告了 2 期 SUMMIT 试验队列的结果，该试验在先前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的HER2突变疾病患者中评估了三联疗法与单用氟维司群的比较。

确认的 ORR 是 SUMMIT 试验的乳腺癌和宫颈癌队列的主要终点。研究中调查的次要终点包括无进展生存期（PFS）、确认的客观缓解率（ORR）、ORR、临床受益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期和治疗发生率- 突发不良事件。

在 57 名患者中，来那替尼、氟维司群和曲妥珠单抗的组合实现了 39% 的 ORR（95% CI，26%-52%）。 CBR 为 54%。患者的中位 DOR 为 14.4 个月（95% CI，6.4-21.7）。总体人群的中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，6.0-15.1）。

当通过HER2突变类型获取反应时， V777L、S310F和L755S群体中肿瘤大小相对于基线的最佳变化。具体而言，在V777L、L755S和S310F组中，ORR分别为63%、24%和33%。此外，尽管与其他突变亚组相比，L755S亚组的缓解率较低，但携带该突变的患者的中位 PFS 为 15.1 个月。

通过组织学评估疗效，并在导管亚组和小叶亚组中观察到反应，ORR 分别为 39% 和 41%。导管亚组的中位 DOR 为 14.3 个月（95% CI，4.1 至不可估计 [NE]），CBR 为 61%（95% CI，39%-80%），中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，4.3-18.6）。

在小叶亚组中，中位 DOR 为 14.4 个月（95% CI，5.0-21.7）。该组观察到的 CBR 为 52%（95% CI，32%-71%），中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，4.2-18.0）。

重要的是，还评估了 HER2 亚组疗效。根据中心HER2突变确认，三联组与氟维司群队列中 57 名患者中有 48 名检测到HER2突变。在HER2突变患者中，ORR 为 42%，CBR 为 58%，中位 PFS 为 10.2 个月（95% CI，6.1-18.6）。未检测到HER2突变的患者对治疗没有反应，中位 PFS 为 4.2 个月（95% CI，1.8-6.2）。

研究中的许多患者存在多种突变，包括HER2和ERBB3、HER2和ESR1、HER2和CDH1、HER2和TP53、HER2和PIK3CA。获得最大益处的患者是同时携带HER2和ERBB3突变以及HER2和ESR1突变的患者。该HER2/ERBB3组的 ORR 为 40%，CBR 为 67%，中位 PFS 为 25.7 个月（95% CI，1.0-NE）。在HER2/ESR1中组的 ORR 为 50%，CBR 为 67%，中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，1.9-18.6）。

HER2 /TP53组似乎从三联体中获得的益处最少。该组的 ORR 仅为 23%，CBR 为 38%。该组的中位 PFS 为 6.0 个月（95% CI，1.9-8.3）。

为了安全起见，最常见的治疗中出现的不良事件是腹泻，93% 的患者发生腹泻，其中 29% 的患者属于来拉替尼加氟维司群和曲妥珠单抗组。 53% 的患者出现 3 级腹泻。通过中断剂量，27 名患者的腹泻得到控制，13 名患者减少剂量。有 2 名患者退出研究治疗。

这些发现强调需要在乳腺癌诊断或内分泌耐药时尽早启动下一代测序以检测HER2突变。此外，这些发现值得继续研究含来那替尼疗法对 HR 阳性、 HER2突变早期乳腺癌患者的疗效和安全性。