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普拉替尼（Pralsetinib）作为一种高选择性的RET（Rearranged during Transfection）抑制剂，在治疗RET基因变异驱动的癌症中展现出显著疗效。然而，随着治疗时间的延长，部分患者可能会出现对普拉替尼的耐药性。
最常见的耐药机制是癌细胞中靶点基因的二次突变。这些突变可能改变药物与其靶标的结合方式，从而减少药物的有效性。例如，RET基因的某些突变可能导致普拉替尼无法有效结合并抑制其活性，进而使肿瘤细胞对药物产生耐药性。
癌细胞可能激活替代的信号通路来绕过普拉替尼的抑制作用。例如，通过激活其他激酶或生长因子途径，肿瘤细胞可以继续增殖和扩散，即使RET信号通路被普拉替尼阻断。这种旁路信号的激活是肿瘤耐药性的一个重要机制。
某些癌细胞可能会增加能将药物泵出细胞的蛋白质的表达，从而减少药物在细胞内的浓度。这种药物外排泵的表达增加是肿瘤细胞对多种药物产生耐药性的常见机制之一，也可能影响普拉替尼的治疗效果。
肿瘤微环境的变化也可能对普拉替尼的耐药性产生影响。例如，肿瘤间质压力增高、血管生成异常等因素可能导致药物难以有效渗透到肿瘤内部，从而影响治疗效果。
虽然普拉替尼本身是一种靶向治疗药物，不涉及直接的免疫调节作用，但肿瘤细胞的免疫逃逸机制也可能间接影响其对普拉替尼的敏感性。例如，肿瘤细胞可能通过表达免疫检查点分子等方式逃避免疫系统的攻击，从而继续增殖和扩散。