佩米替尼是一种靶向成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的口服酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗具有FGFR2基因融合或重排的胆管癌患者。该药物通过靶向抑制FGFR2信号通路的激活，阻止肿瘤细胞的生长信号传导，从而有效抑制癌细胞的增殖。然而，尽管佩米替尼在临床应用中表现出一定的疗效，获得性耐药性的发展却成为影响其治疗效果的主要障碍。

在胆管癌患者中，FGFR2基因的变异是一个常见的致癌驱动因素。这些变异导致FGFR2信号通路的异常激活，促进肿瘤细胞的增生和侵袭。佩米替尼能够针对这种基因变异发挥抗癌作用，但随着治疗时间的延续，部分患者会逐渐发展出对佩米替尼的耐药性。这种耐药性通常与肿瘤细胞内部的多种机制有关。

相关研究表明，通过对82例接受FGFR治疗的FGFR2变异胆管癌患者的样本进行分析，发现获得性耐药性的发展往往伴随有继发性FGFR2激酶结构域突变的出现。这些突变使得肿瘤细胞能够逃避佩米替尼的抑制作用，继续生存与扩散。

具体来看，研究数据显示，60%的患者在耐药后检测到一个或多个继发性FGFR2激酶结构域突变。其中，N550分子制动突变和V565守门人突变是最为常见的两种类型，分别占据了总突变的63%和47%。这些突变通过改变FGFR2激酶结构域的构造与功能，使佩米替尼无法有效抑制FGFR2信号通路的激活。

进一步的功能性研究发现，不同类型的FGFR抑制剂对FGFR2突变有着各自独特的活性特征。例如，福替巴替尼作为一种不可逆的FGFR抑制剂，其与半胱氨酸残基（FGFR2 C492）共价结合的特性在耐药患者中相对较少。这说明FGFR2 C492突变对福替巴替尼的抑制不敏感，但信号活性降低，这或许能解释该突变在耐药患者中的低发生率。

综上所述，佩米替尼的耐药机制主要归因于继发性FGFR2激酶结构域的突变。这些突变使肿瘤细胞能够绕过佩米替尼的抑制作用，继续其生长和扩散。因此，为了解决这一问题，开发针对FGFR2耐药突变全谱的组合疗法和新一代FGFR抑制剂显得尤为重要。通过联合使用其他靶向药物、免疫疗法或化疗药物，可以增强佩米替尼的抗癌效果，以延长患者的生存期。同时，对耐药机制的深入研究也将助力于更有效的治疗策略的制定，进而为胆管癌患者提供更优质的治疗选择。

参考链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37843855/