选择性RET抑制剂塞尔帕替尼Selpercatinib和普拉替尼的开发彻底改变了转移性进行性RET突变甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET驱动的癌症的治疗，因为它们具有更有利的副作用。塞尔帕替尼Selpercatinib和普拉替尼具有同样的作用机制。在RET突变MTC非甲状腺疾病患者和RET突变非小细胞肺癌(NSCLC)甲状腺功能正常的患者中，塞尔帕替尼Selpercatinib诱导甲状腺功能障碍的机制。

在一个观察性队列中评估了5名MTC非甲状腺患者和30名NSCLC患者在开始服用塞尔帕替尼Selpercatinib前后的甲状腺激素水平。在表达内源性D1、D2和D3碘甲状腺原氨酸脱碘酶的细胞中进行了体外实验，以确定塞尔帕替尼Selpercatinib诱导的甲状腺功能障碍的机制。

在开始使用塞尔帕替尼Selpercatinib治疗时，尽管补充了足够的左旋甲状腺素，无甲状腺疾病患者仍出现临床甲状腺功能减退症，T3水平降低约60%,而在保留正常甲状腺的NSCLC患者中，塞尔帕替尼Selpercatinib导致血清T3下降更弱，这是剂量依赖性的。在内源性表达D1、D2或D3(三种碘甲腺原氨酸脱碘酶)的细胞中进行了研究。塞尔帕替尼Selpercatinib抑制MSTO-211细胞中D2介导的T3生成50%。在表达RET的人甲状腺癌TT细胞中存在D2 mRNA的适度抑制，但在不表达RET的MSTO-211细胞中不存在。没有观察到该药物对D1(激活脱碘酶)或D3(失活脱碘酶)的影响。因此，塞尔帕替尼Selpercatinib对D2活性的非转录效应是T3水平低的最合理解释。

塞尔帕替尼Selpercatinib对D2介导的T3生成的脱靶效应导致临床甲状腺功能减退症，主要是在左旋甲状腺素治疗的无甲状腺疾病患者中。需要补充碘甲状腺原氨酸以达到正常的T3水平并恢复临床甲状腺功能正常。