恩西地平（Enasidenib）是一种针对突变型异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）的选择性抑制剂，主要用于治疗复发或难治性的急性髓细胞白血病（AML）。IDH2作为一种线粒体定位的酶，在多个细胞过程，包括缺氧适应、组蛋白去甲基化和DNA修饰中发挥重要作用。正常情况下，野生型IDH2在克雷布斯循环中催化异柠檬酸向α-酮戊二酸的转化。然而，当IDH2发生突变时，其酶活性发生改变，催化α-酮戊二酸还原为2-羟戊二酸（2-HG）的(R)对映体。这种代谢产物的积累与癌细胞的增殖、基因表达改变以及造血祖细胞的分化受阻密切相关。

恩西地平的作用机制主要是通过抑制突变型IDH2（如R140Q、R172S和R172K等变体），来降低细胞内2-HG的水平。研究表明，2-HG的高水平与AML的发展和进展有直接关系。恩西地平通过靶向这些特定的IDH2突变，能够有效减少2-HG的浓度，进而促进髓系细胞的正常分化和增殖，这对于恢复正常的造血功能具有重要意义。

在一系列的前临床研究中，恩西地平在IDH2突变的小鼠异种移植模型中表现出良好的疗效。具体而言，恩西地平的应用使得2-HG水平显著下降，并在体外和体内诱导了骨髓细胞的分化。此外，在IDH2突变的AML患者的血液样本中，使用恩西地平后观察到2-HG水平下降、原始细胞数量减少及成熟髓细胞比例增加的现象，显示出其优越的治疗潜力。

在临床试验中，恩西地平的疗效得到了进一步验证。在一项针对复发或难治性AML成年患者的研究中，恩西地平的总有效率达到了40.3%。这表明，恩西地平能够有效促进癌细胞的分化，而没有导致明显的不良事件或发育不全的证据。这样的结果不仅支持了恩西地平作为有效治疗选择的地位，也为未来的新疗法研发提供了宝贵的经验。

恩西地平在安全性方面也表现良好。开放性研究评估了其对QTc间期的影响，结果显示在使用恩西地平治疗后，QTc间期并未出现显著的延长，提示该药物在心脏安全性方面的可行性。

综上所述，恩西地平通过选择性抑制IDH2突变，降低2-羟戊二酸水平，从而促进AML患者的髓系细胞分化，并显示出相对较高的治疗有效率和良好的安全性。这些特性使得恩西地平在急性髓细胞白血病的治疗中成为一种重要的靶向治疗选择，为患者带来了新的希望。随着更多临床数据的积累，未来恩西地平有望为更多患者提供有效的治疗方案，从而改善其生存预后。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB13874