在全球癌症治疗领域，KRAS突变曾被视为“不可成药”的终极难题。作为RAS家族中最常见的致癌突变，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等实体瘤中高发，但传统化疗和免疫治疗对其效果有限。直到2021年，全球首款KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布（Adagrasib）获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市，这一僵局被彻底打破。2025年，随着多项关键临床试验数据的公布和适应症的扩展，阿达格拉西布正从“救命药”迈向“标准疗法”，成为全球KRAS突变患者关注的焦点。

一、2025年阿达格拉西布一线治疗KRAS G12C突变NSCLC数据亮眼

在2025年4月，阿达格拉西布的2期队列研究（KRYSTAL-1试验）成为医学界的焦点。这项针对KRAS G12C/STK11共突变NSCLC患者的试验，首次揭示了阿达格拉西布在一线治疗中的潜力。

突破性疗效：STK11共突变患者迎来曙光
KRAS G12C突变占NSCLC的14%，而其中约30%患者同时携带STK11突变。这类患者对传统化疗和免疫治疗反应极差，中位生存期往往不足1年。KRYSTAL-1试验显示，阿达格拉西布单药一线治疗该亚组患者时，客观缓解率（ORR）达30.3%，疾病控制率（DCR）66.7%，中位无进展生存期（PFS）4.8个月，中位总生存期（OS）12.3个月。这一数据远超历史对照组（化疗+免疫治疗ORR约15%，PFS 3.2个月），为STK11共突变患者提供了首个有效靶向方案。

更值得关注的是，阿达格拉西布对脑转移患者表现出罕见疗效。在33例可评估的脑转移患者中，6例（18%）颅内病灶缩小，其中3例完全消失。这一发现颠覆了“KRAS突变药难入脑”的传统认知，其血脑屏障穿透能力或源于药物分子量小（仅500道尔顿）且脂溶性高的特性。

临床意义：从末线选择到一线优选
阿达格拉西布的突破不仅在于数据，更在于其改变了临床实践。2025年5月，美国公布了一例典型案例：一名62岁女性NSCLC患者，确诊时即发现KRAS G12C/STK11共突变及脑转移。传统化疗导致其病情迅速进展，而改用阿达格拉西布后，肺部原发灶缩小40%，脑转移灶完全消失，持续缓解超8个月。这一案例成为阿达格拉西布一线治疗的“标杆案例”。

目前，作为KRAS G12C/STK11共突变NSCLC患者的一线推荐治疗，与化疗、免疫治疗同样重要。

二、FDA加速审批与全球适应症扩展：从NSCLC到结直肠癌

阿达格拉西布的道路始于2024年，其适应症从NSCLC迅速拓展至结直肠癌，并开启全球市场布局。

2024年里程碑：结直肠癌联合疗法获批
KRAS G12C突变在结直肠癌中的发生率约为5%，但这类患者对EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）天然耐药。2024年6月，FDA加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗，用于既往接受过化疗的KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者。这一批准基于KRYSTAL-1研究的结直肠癌队列数据：94例患者中，ORR达34%，中位PFS 6.9个月，中位OS 15.8个月，显著优于传统化疗（ORR 9%，PFS 3.8个月）。 

三、作用机制与安全性：靶向KRAS G12C

阿达格拉西布的疗效源于其独特的分子设计，而安全性管理则是其临床应用的关键。

科学突破：共价结合抑制突变蛋白
KRAS蛋白是细胞生长的核心信号枢纽，其G12C突变导致蛋白持续激活，驱动肿瘤增殖。阿达格拉西布通过与突变蛋白的Cys12位点形成不可逆共价键，将KRAS锁定在GDP结合状态（非活性形式），从而阻断下游RAS-MAPK信号通路。这一机制相当精准，且其四氢吡啶并嘧啶骨架设计避免了与野生型KRAS结合，最大限度减少了对正常细胞的损伤。

安全性管理：副作用可控，需警惕QTc延长
阿达格拉西布的常见不良反应包括腹泻（52%）、恶心（48%）、呕吐（34%）和肝酶升高（32%），但多为1-2级，可通过剂量调整（减量至400mg bid）或支持治疗（如止泻药、护肝药）控制。然而，其严重风险不容忽视：

QTc间期延长：6%患者QTc≥501ms，可能引发室性心律失常。用药期间需避免与胺碘酮、氟康唑等延长QT的药物联用，并定期监测心电图。

间质性肺病（ILD）：发生率约4.1%，表现为咳嗽、呼吸困难，需立即停药并启动激素治疗。

患者教育是安全性管理的核心。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心建议，用药期间患者应每日自测心率，避免食用葡萄柚（其含有的呋喃香豆素会抑制CYP3A酶，导致药物蓄积），并定期复查肝功能和电解质。 

四、未来方向：联合疗法与耐药性破解

尽管阿达格拉西布单药疗效显著，但耐药问题仍是其长期应用的挑战。2025年，全球研究者正通过联合疗法和新一代抑制剂探索突破路径。

联合疗法：免疫+靶向+化疗的“三联方案”
KRAS突变肿瘤通常具有“冷肿瘤”特征（免疫细胞浸润少），但阿达格拉西布可通过降低肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如PD-L1、TGF-β）改变这种情况。基于此，多项联合试验正在进行：

KRYSTAL-7试验（NCT04613596）：阿达格拉西布联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）一线治疗KRAS G12C突变NSCLC，初步数据显示ORR达56%，中位PFS 9.2个月，显著优于单药治疗。

KRYSTAL-17试验（NCT05609578）：四药联合方案（阿达格拉西布+帕博利珠单抗+卡铂+培美曲塞）在晚期NSCLC中ORR突破70%，成为目前最强的KRAS G12C突变治疗方案之一。

耐药机制：从“不可成药”到“可逆挑战”
2025年发表的一项研究揭示，阿达格拉西布耐药主要源于KRAS G12C二次突变（如Y96D）或旁路激活（如MET扩增）。针对这一问题，Mirati公司开发的下一代抑制剂MRTX1133（针对Y96D突变）已进入1期试验，初步显示对阿达格拉西布耐药患者有效。此外，SHP2抑制剂（如RMC-4630）和MEK抑制剂（如曲美替尼）的联合应用，也被证明可延缓耐药发生。

五、患者关注热点：用药指南与资源获取

对于KRAS突变患者而言，如何规范用药、获取最新治疗信息是核心需求。

用药规范：剂量调整与漏服处理
阿达格拉西布的推荐剂量为600mg口服每日两次，需整片吞服，不可掰碎或咀嚼。若漏服超过4小时，应跳过当次剂量，下一剂按时服用，避免双倍剂量。用药期间需避免与强效CYP3A抑制剂（如酮康唑）或诱导剂（如利福平）联用，以免影响血药浓度。

医保与支付：国内患者的经济保障
阿达格拉西布目前还没有在国内上市，所以这种药物暂时没办法纳入国内的医保报销项目，因此阿达格拉西布只能通过国外渠道购买。据了解，美国版原研药价格高达十几万元，价格十分高昂，比较便宜主要是国外的老挝仿制药，规格为200mg*90片，每盒价格大约三千多元，且与原研药药物成分基本一致。

结语：阿达格拉西布——从“不可成药”到“有药可选”的里程碑

阿达格拉西布的诞生，标志着KRAS突变癌症治疗从“无药可用”到“有药可选”的跨越，而其2025年的新进展则进一步推动了治疗的可能。无论是STK11共突变NSCLC患者的一线治疗，还是结直肠癌的联合方案，阿达格拉西布正在重塑全球癌症治疗格局。

参考链接:

1、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-cetuximab-kras-g12c-mutated-colorectal-cancer

2、https://www.drugs.com/mtm/adagrasib.html

3、https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8500

4、https://www.targetedonc.com/view/first-line-adagrasib-shows-activity-in-stk11-mutant-kras-g12c-nsclc