阿达格拉西布（Adagrasib）是一种针对KRAS G12C突变的靶向药物，主要用于治疗携带该突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。然而，尽管它在临床试验中显示出显著的抗肿瘤活性，但部分患者在治疗过程中仍会出现耐药性。

阿达格拉西布的耐药机制相对复杂，主要包括以下几个方面。首先，KRAS G12C蛋白可能发生新的突变，这些突变可能改变药物结合位点的空间构象，降低阿达格拉西布的结合能力，或者影响KRAS与药物的共价结合稳定性，从而导致耐药性的产生。例如，Y96C/S、Q99L/H等突变都可能影响药物的疗效。

其次，KRAS基因的扩增也是导致耐药性的一个重要原因。当KRAS基因的拷贝数增加时，药物剂量可能不足以完全抑制信号通路，从而使肿瘤细胞得以继续增殖和存活。

此外，旁路信号的激活也是阿达格拉西布耐药的一个常见机制。肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如EGFR、MET、ALK、PI3K/AKT/mTOR等，绕过KRAS抑制，继续增殖和存活。这些旁路信号的激活可能由多种因素引起，包括基因扩增、过表达或突变等。

最后，肿瘤微环境也可能对阿达格拉西布的疗效产生影响。免疫细胞、成纤维细胞等可能在肿瘤微环境中分泌细胞因子或生长因子，帮助癌细胞逃避药物作用，从而导致耐药性的产生。

综上所述，阿达格拉西布的耐药机制涉及多个方面，包括KRAS G12C蛋白的突变、KRAS基因的扩增、旁路信号的激活以及肿瘤微环境的影响等。了解这些耐药机制有助于医生为患者制定更加个性化的治疗方案，以克服耐药性并延长患者的生存期。

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