2024年5月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）基于DeLLphi-301试验的积极结果，加速批准塔拉妥单抗（商品名Imdelltra，安进公司）用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），填补了该领域长期存在的治疗空白。这一批准标志着全球首款靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE）抗体正式进入临床应用，为传统治疗手段有限的复发/难治性ES-SCLC患者提供了突破性选择。

DeLLphi-301是一项开放标签、多中心、多队列的II期研究，共纳入99例接受铂类化疗后病情进展的ES-SCLC患者。研究排除了有症状的脑转移、间质性肺疾病或非感染性肺炎以及活动性免疫缺陷的患者，以确保安全性评估的准确性。患者接受塔拉妥单抗治疗直至病情进展或出现不可接受的毒性反应。研究的主要疗效指标为基于RECIST 1.1标准的总体缓解率（ORR）和由盲法独立中心评审评估的缓解持续时间（DOR）。结果显示，ORR达到40%（95% CI: 31, 51），中位DOR为9.7个月（范围：2.7, 20.7+），表明药物不仅能有效诱导肿瘤缓解，还能维持较长时间的疾病控制。

进一步分析显示，铂类耐药患者（定义为铂类药物末次给药后90天内出现进展）的ORR为52%（95% CI 32, 71），显著高于铂类敏感患者（31%，95% CI 18, 47）。这一差异提示塔拉妥单抗在难治性人群中具有更强的抗肿瘤活性，可能与其通过激活T细胞直接杀伤DLL3高表达的肿瘤细胞有关。DLL3在约85%-96%的SCLC患者中过度表达，且在正常组织中低表达，为塔拉妥单抗提供了高度特异性的靶点。

安全性方面，塔拉妥单抗的处方信息包含黑框警告，提示患者可能出现严重或危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。研究中最常见的不良反应（>20%）包括CRS、疲劳、发热、味觉障碍、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、便秘、贫血和恶心。3级或4级实验室检查异常（≥5%）主要包括淋巴细胞减少、血钠减少、尿酸升高、总中性粒细胞减少、血红蛋白减少、活化部分凝血活酶时间延长和血钾降低。这些不良反应虽需密切监测，但通过阶梯式给药方案（初始剂量1mg，第8天和第15天增至10mg，之后每2周10mg）可有效管理，且多数患者能耐受长期治疗。

塔拉妥单抗的获批不仅基于其显著的疗效，还得益于其创新的作用机制。作为双特异性抗体，它通过同时结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3抗原，形成溶细胞突触，直接激活T细胞杀伤肿瘤细胞。这种“免疫桥梁”机制避免了传统化疗的脱靶毒性，同时克服了SCLC对免疫检查点抑制剂响应率低的局限。

随着更多临床数据的积累，塔拉妥单抗有望从二线治疗向一线治疗推进，并探索与PD-L1抑制剂、化疗或其他靶向药物的联合方案，进一步改善ES-SCLC患者的生存预后。这一创新疗法的出现，为SCLC治疗领域带来了新的希望，也标志着精准免疫治疗时代的全面到来。

参考链接：https://www.drugs.com/mtm/tarlatamab.html