凡德他尼作为一种多靶点激酶抑制剂，在治疗甲状腺髓样癌中展现出疗效，但其临床应用同样面临耐药的挑战。耐药性的出现是一个复杂的生物学过程，可能涉及多种机制。其中，靶点本身的继发性突变是导致耐药的重要原因之一。尽管在甲状腺髓样癌中，关于凡德他尼针对RET原癌基因的继发耐药突变研究不如其他一些靶向药物（如针对EGFR的肺癌药物）那样明确和常见，但理论上，长期药物压力可能筛选出带有新突变、导致药物无法有效结合的肿瘤细胞克隆，从而使治疗失效。

除了靶点突变，肿瘤细胞会激活替代性信号通路来维持其生存和增殖。当凡德他尼有效地抑制了RET、EGFR和VEGFR等主要信号通路时，肿瘤细胞可能通过上调或依赖其他旁路信号，例如c-MET、HER2或下游的MAPK/ERK通路等，来绕过被封锁的通道，导致药物失去抑制作用。这种现象凸显了肿瘤信号网络的复杂性和冗余性。此外，肿瘤的异质性意味着治疗前就可能存在对凡德他尼不敏感的细胞亚群，药物治疗清除了敏感细胞后，这些先天耐药的亚群便获得生长优势，最终导致疾病进展。

面对耐药，临床策略主要包括加强治疗过程中的监测，通过定期的影像学检查和血液肿瘤标志物（如降钙素和癌胚抗原）水平评估来及时发现疾病进展。一旦确认获得性耐药，治疗方案需要调整。这可能包括换用其他类型的多靶点药物，这些药物可能具有略微不同的靶点谱，或对某些耐药突变仍有一定活性；或者考虑参与新的临床试验，探索针对耐药机制的新一代药物或联合治疗方案。对耐药机制的深入探索是开发后续治疗策略、延长患者生存期的关键。

参考资料：https://www.drugs.com/caprelsa.html