胃肠道间质瘤（GIST）作为一类起源于胃肠道间叶组织的罕见肿瘤，其治疗长期面临耐药性进展的挑战。传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽能延长患者生存期，但耐药后中位无进展生存期通常不足数月，临床亟需突破性疗法。在此背景下，匹米替比（Pimitespib，商品名为Jeselhy）作为一种新型口服热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，通过靶向肿瘤细胞生存依赖的核心分子机制，为化疗后进展的GIST患者提供了新的治疗选择。

匹米替比的核心适应症为化疗后进展的GIST，尤其针对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗耐药的患者。HSP90作为细胞内“分子伴侣”，参与调控多种致癌蛋白（如KIT、PDGFRA、AKT、ERK）的折叠与稳定性。肿瘤细胞通过过度依赖HSP90维持其增殖与存活，而匹米替比通过抑制HSP90活性，可同时阻断多条致癌信号通路，实现“一药多靶”的协同作用。这一机制使其在耐药性肿瘤中展现出独特优势，尤其适用于携带KIT或PDGFRA突变的GIST患者。

在耐药性GIST的治疗中，匹米替比通过降解HSP90客户蛋白，有效抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。临床观察显示，其疗效可持续数月，且部分患者可实现肿瘤缩小或症状缓解。值得注意的是，长期随访数据表明，匹米替比在延长生存期的同时，未显著增加心血管毒性或骨髓抑制风险，这与传统化疗药物形成鲜明对比。其安全性特征使其成为晚期GIST患者“带瘤生存”阶段的重要选择。

尽管匹米替比整体耐受性良好，但仍需关注其多系统副作用：

1.消化系统：腹泻是最常见的不良反应，可能与药物对肠道黏膜的直接刺激有关。部分患者可能出现食欲下降、恶心或呕吐，影响营养摄入。

2.眼部毒性：约部分患者报告视力模糊、干眼或结膜炎，可能与药物对角膜和结膜的直接作用相关，需定期进行眼科检查。

3.血液系统：少数患者可能出现血小板减少，表现为鼻衄、牙龈出血或皮肤瘀斑，严重者需警惕消化道出血风险。

4.全身症状：疲劳、乏力等非特异性症状可能影响患者生活质量，但通常可通过支持治疗缓解。

针对匹米替比的副作用，临床实践中已形成分层管理方案：

1.腹泻管理：轻度腹泻可通过增加水分摄入、食用低纤维食物缓解；若症状持续或加重，需使用洛哌丁胺等止泻药物，并监测电解质水平。

2.眼部保护：干眼患者可使用人工泪液润滑；视力模糊或结膜炎需暂停用药并接受专科治疗，避免视力损害。

3.出血预防：血小板减少患者应避免剧烈运动或外伤，轻微出血可局部压迫止血，严重出血需立即就医并考虑输注血小板。

4.剂量调整：根据耐受性，剂量可逐步下调至120mg或80mg，以平衡疗效与安全性。肝功能不全患者需谨慎使用，中度以上损害者应减量。

孕妇及哺乳期妇女禁用匹米替比，因其可能对胎儿或婴儿产生潜在风险。儿童用药安全性尚未确立，不建议使用。此外，药物与强效CYP3A4抑制剂（如咪达唑仑）或二甲双胍联用时，需密切监测不良反应或血糖水平，必要时调整剂量。

匹米替比作为HSP90抑制剂的代表药物，通过创新机制为耐药性GIST患者提供了新的治疗希望。其安全性特征整体可控，但需通过严格的风险分层与个体化管理，最大化疗效并最小化风险。未来，随着联合治疗策略的探索（如与免疫检查点抑制剂联用），匹米替比有望进一步拓展适应症，为更多晚期实体瘤患者带来生存获益。

参考链接：https://www.mt-pharma.co.jp/e/company/rd/pipe/