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布地奈德(Budesonide)的副作用

由于临床试验在各种各样的条件下进行,因此无法将一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中的发生率直接进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的发生率。

布地奈德可引起以下不良反应

反常支气管痉挛如果哮喘症状在使用布地奈德吸入制剂后立即恶化,则需要停用布地奈德。当反常支气管痉挛发生时,急性症状应接受抢救性短效β-2激动剂吸入剂治疗。

口腔和咽部的局部感染:使用吸入布地奈德的患者容易出现口腔和咽部念珠菌(真菌)的局部感染。建议患者用水漱口,并在口服吸入后立即吐出,以防止可能导致这些感染的全身吸收。隔离物的使用也降低了鹅口疮的发生率当发生口腔鹅口疮(口腔念珠菌病)时,需要使用抗真菌药物进行治疗,同时继续使用布地奈德吸入剂进行治疗,或者有时必须暂时中断治疗。接受布地奈德吸入治疗的患者需要监测口咽部真菌感染的症状和体征。

糖皮质激素,包括布地奈德,是免疫抑制药物。免疫功能低下的患者比健康人感染的风险更高。白色念珠菌是一种机会性真菌,可在免疫抑制的女性生殖器中过度生长,导致外阴阴道念珠菌病;这不是性传播疾病。对于免疫力低下的人来说,水痘和麻疹等传染病会发展成更严重甚至致命的疾病。如果患者暴露于水痘或麻疹感染,预防性治疗是适当的,如果水痘发生,抗病毒药物治疗可能值得考虑。长期吸入布地奈德使用者具有获得结核病感染的高风险。只有在必要时,布地奈德治疗才会高度谨慎地用于患有潜伏性结核病、眼部单纯疱疹、活动性细菌、病毒、真菌和寄生虫感染的患者,并进行有效和适当的抗微生物或抗真菌治疗。

所有类型的布地奈德制剂均可引起过敏反应。在布地奈德治疗期间,如果患者出现过敏反应,如过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛(咳嗽、喘息、气短)、皮疹、荨麻疹、接触性皮炎、迟发型过敏等。,则应停止治疗。过敏反应是一种威胁生命的反应,需要立即通过大腿肌肉注射肾上腺素进行治疗。

布地奈德的其他常见不良反应包括鼻咽炎、鼻塞、咽炎、过敏性鼻炎、病毒性上呼吸道感染、恶心、病毒性胃肠炎、中耳炎、结膜炎。牙痛、口咽疼痛、咳嗽、发音困难、背痛、手术疼痛、喉咙发炎、背痛和头痛。

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布地奈德是一种有效的局部抗炎糖皮质激素,与治疗等效剂量的口服泼尼松相比,它可以控制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍较少的疾病症状。布地奈德被吸收到体循环中,在更高的剂量下会变得活跃。因此,只有当处方剂量在推荐剂量范围内,并且每个患者的最小有效剂量被滴定时,布地奈德在最小化HPA轴抑制方面的有益作用才可能得以保留。在高全身水平下,布地奈德可对大脑产生负反馈作用,并抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(ACTH-RH)的分泌。

ACTH-RH作为脑垂体的分泌信号。在缺乏ACTH-RH的情况下,垂体前叶不会释放ACTH,最终,ACTH依赖性肾上腺皮质功能也受到抑制,导致中枢性肾上腺功能不全(AI)。HPA轴的抑制更可能发生在长期和/或高剂量接受布地奈德的患者中。即使在正常剂量下,敏感个体也会出现HPA轴抑制。此外,具有库欣样特征的患者更有可能HPA轴受到抑制。HPA轴正常功能的完全恢复发生在几个月内,并且在某些情况下,在停止类固醇治疗后可能需要长达一年或更长时间。肾上腺功能不全的患者会出现各种各样的症状,包括恶心、呕吐、食欲不振、虚弱和疲劳。中枢性肾上腺功能不全的诊断始于测量早晨血浆皮质醇(低水平)和ACTH(低水平)。醛固酮水平正常,仅有轻度低钠血症。

在将患者从全身活性皮质类固醇转移到吸入性布地奈德时,医生需要小心谨慎。HPA轴的抑制更可能发生在接受皮质类固醇治疗超过3周或20mg/天的泼尼松或更多或治疗等效剂量的其他类固醇的患者中。即使在正常剂量下,敏感个体也会出现HPA轴抑制。在从全身性糖皮质激素过渡到布地奈德吸入制剂期间和之后,肾上腺功能不全可导致患者死亡。因此,口服糖皮质激素的患者在过渡到吸入性布地奈德制剂后,必须慢慢减少全身性糖皮质激素的使用。有一个中止长期糖皮质激素治疗的拟议方案。对于泼尼松减量,可以每周减少2.5 mg的剂量。患者需要监测哮喘症状(咳嗽、喘息和气短)、抢救吸入器(β-2激动剂支气管扩张剂)的使用和肺功能测试(FEV1一秒用力呼气量)。

在停用糖皮质激素期间,患者需要监测肾上腺功能不全的表现,如恶心、呕吐、食欲不振、虚弱、疲劳、不稳定的生命体征,如低血压。在HPA轴抑制期间,患者暴露于应激,如感染,特别是肠胃炎、手术、创伤或电解质失衡共存的其他情况,可导致肾上腺危象,这是肾上腺功能不全的最严重形式。这种危及生命的情况表现为发热、恶心、呕吐、腹痛、感觉器官改变和心血管虚脱。立即使用氢化可的松和液体进行治疗可以挽救生命。

在这次发作中,推荐剂量的布地奈德吸入制剂可以控制哮喘,但不能提供正常的生理全身糖皮质激素水平,并且缺乏足够的盐皮质激素活性,而盐皮质激素活性是处理这种紧急情况所必需的。已停止全身类固醇治疗的患者还应携带病例,以表明这些患者在紧张的医疗情况下(包括严重的哮喘发作)可能需要更换全身皮质类固醇。在某些情况下,尽管呼吸系统功能稳定或改善,患者仍会出现戒断症状。将治疗从全身性糖皮质激素切换到布地奈德的吸入制剂可能暴露或加剧被全身性糖皮质激素治疗抑制的医学病症,例如嗜酸性粒细胞病症,如湿疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。

患有影响回肠和/或升结肠的轻度至中度活动性克罗恩病的患者已经从口服泼尼松龙过渡到口服布地奈德,没有报告肾上腺功能不全的事件。由于泼尼松龙不能突然停止,开始口服布地奈德治疗时应同时开始减量。

布地奈德和其他糖皮质激素一样,如果长时间高剂量给药,会导致皮质醇增多症。患者出现库欣综合征的典型特征,如特定部位的脂肪沉积,如圆脸(满月脸)和多血脸、水牛背、躯干肥胖、肠系膜脂肪床。其他临床发现可能包括疲劳、肌肉无力(肌病,可能涉及呼吸肌)、高血压、皮纹、易擦伤、因骨骼分解代谢增加导致的骨质疏松症。女性可能患有寻常痤疮、多毛症和月经不调,如月经过少,甚至因肾上腺雄激素过多而闭经。失眠和情绪变化范围从情绪不稳定或刺激到混乱,严重抑郁,混乱,甚至明显的精神病都可能发生。此外,伤口愈合延迟、肾结石、青光眼、白内障、高血糖引起的多尿症也可能发生。

代谢异常,如异常葡萄糖耐受不良和低钾血症是常见的。白细胞计数会很高,尽管中性粒细胞迁移受损会增加感染的易感性。确认皮质醇增多症的初步测试可以包括测量24小时尿样中的游离皮质醇、深夜唾液中的皮质醇水平或低剂量地塞米松的抑制试验。在确定皮质醇增多症存在后,ACTH的水平将决定它是ACTH依赖性的还是ACTH非依赖性的(外源性糖皮质激素给药)。ACTH水平高的患者将接受高剂量地塞米松抑制试验,以确定ACTH的来源是垂体还是异位。

服用任何布地奈德制剂的患者需要仔细监测皮质醇增多症和肾上腺抑制的体征和症状。如果出现皮质醇增多症或肾上腺抑制,应严格按照减少全身糖皮质激素和哮喘症状管理的方案缓慢减少布地奈德的剂量。

布地奈德代谢的主要途径是通过肝细胞细胞色素P450同工酶3A4 (CYP3A4)。因此,任何改变CYP3A4活性的药物都可以增加或降低布地奈德在体内的水平。如果布地奈德和酮康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)同时口服,布地奈德的平均血药浓度会因其代谢抑制而增加。葡萄柚也是CYP3A4的有效抑制剂,在布地奈德治疗期间不建议食用。这种布地奈德水平的增加易导致全身毒性,如皮质醇增多症和库欣综合征。当考虑联合使用布地奈德和其他CYP3A4抑制剂时,例如,红霉素、克拉霉素和泰利霉素等大环内酯类化合物、唑类药物伊曲康唑、抗逆转录病毒药物利托那韦、atazanavir、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、抗抑郁药奈法唑酮,必须谨慎。市场上有一种布地奈德ER肠溶片。由于布地奈德包衣的溶解依赖于pH值,因此在用抗酸剂、H2阻断剂和质子泵抑制剂(胃酸减少剂)治疗后服用该剂型时,布地奈德的释放特性和吸收可能需要改变。

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骨质疏松症是布地奈德治疗的一个严重和常见的并发症。它影响所有年龄和性别的患者,并取决于剂量和治疗持续时间。大约30%到50%接受长期布地奈德治疗的患者最终会患骨质疏松性骨折。布地奈德优先影响椎体的皮质边缘和小梁骨;最常见的骨折部位是肋骨和椎骨。布地奈德降低骨密度的多种机制包括胃肠道钙吸收减少,性腺类固醇激素抑制,以及由于对成骨细胞的抑制作用和通过RANK配体和骨保护素产生的变化刺激破骨细胞吸收而抑制骨形成。此外,布地奈德对肠道钙摄取的负面影响可能导致继发性甲状旁腺功能亢进,进一步加速骨吸收。

以相当于泼尼松5mg/天或以上的剂量开始布地奈德治疗三个月或更长时间,是通过骨密度测定检测骨小梁异常来监测患者的指征。因为布地奈德治疗引起的骨丢失主要发生在用药的前六个月内,所以建议开始髋关节和腰椎骨密度评估以及预防措施。大多数权威建议保持高钙摄入量,通过饮食加补充总共1500毫克/天,维生素D摄入量800国际单位/天,并假设这些措施不会导致尿钙排泄异常升高。双膦酸盐如唑来膦酸和利塞膦酸盐是布地奈德诱导的骨质疏松症预防性治疗的重要进展。这些药物已经证明了降低骨吸收和骨质疏松性骨折率的益处。

骨坏死也称为无菌性或缺血性坏死。这是布地奈德治疗的并发症。股骨头最常受到影响,但这一过程也可能影响其他骨骼,如肱骨头和股骨远端。这种疾病最早的表现是关节疼痛和僵硬。如果接受布地奈德治疗的患者出现急性发作的髋关节、肩关节或膝关节疼痛,临床医生应考虑这种诊断。虽然骨坏死的风险取决于布地奈德治疗的剂量和持续时间,但短期使用高剂量布地奈德时也会发生骨坏死。一般来说,骨质疏松症是进行性的,大多数患者最终需要进行关节置换。在坏死早期,当患侧关节的X线正常时,MRI可以确定临床诊断。

对照药物试验表明,布地奈德,包括口服吸入制剂,可以降低儿科患者的线性生长速度。这种效果取决于布地奈德的剂量和治疗的持续时间。平均而言,增长率每年下降1厘米。甚至在没有HPA轴功能障碍的情况下也可以发现这种效应。因此,生长速度似乎是布地奈德全身毒性更敏感的指标。没有关于停止治疗后对最终身高和追赶生长的影响的详细研究。为了最大限度地减少生长迟缓,每个患者的剂量需要逐渐增加到最小有效剂量。患者的线性生长由视距仪定期监测。

白内障是布地奈德治疗的一个公认的并发症,并且与治疗的剂量和持续时间有关。儿科患者处于高风险中。完全停止治疗可能无法逆转镜片的变化。尽管减少剂量或停止治疗,白内障有时甚至会发展。患者应接受定期裂隙灯检查,以检测布地奈德诱发的后肩胛下白内障病变。患者还需要密切监测青光眼的体征和症状。

使用布地奈德吸入剂的患者很少出现嗜酸性粒细胞增多的情况。他们中的一些人有Churg-Strauss病的临床表现,这是一种血管炎。临床医生应寻找嗜酸性粒细胞增多症、血管炎性皮疹、神经病变、呼吸系统症状加重和/或心脏并发症的警告信号,以便早期诊断并开始全身性类固醇治疗。这些事件通常(但不总是)发生在患者从全身性类固醇治疗过渡到布地奈德吸入制剂期间和之后,并且没有证据证明因果关系。

消化性溃疡:糖皮质激素会增加患胃炎和消化性溃疡的风险。由于潜伏性出血和溃疡穿孔,它们是治疗上的挑战,特别是在关节置换手术的术后期间,患者需要用抗凝剂治疗。接受布地奈德治疗的患者在服用NSAIDs时,必须高度警惕溃疡形成。

地奈德给药可导致肢体近端肌病,是停止治疗的指征。它可能会影响呼吸肌并降低呼吸功能,这是哮喘和慢性阻塞性肺病患者的一个重要问题。类固醇诱导肌病的恢复缓慢且不完全。

有时,减少布地奈德剂量或停药可导致假性脑瘤。

布地奈德缓释胶囊还没有在国内上市,因此患者无法在国内进行购买,只能通过国外渠道购买布地奈德缓释胶囊。其他的布地奈德剂型,如鼻喷雾剂、吸入气雾剂、吸入用混悬液都早已在国内上市,价格在几十元到一二百元左右,患者可以在当地药房购买。布地奈德缓释胶囊国外只有原研药,主要是土耳其原研药,价格大约800元左右。

 


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