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达拉菲尼(Dabrafenib)通过阻断异常BRAF(一种参与刺激细胞分裂的蛋白质))的作用,在黑色素瘤和具有BRAF V600突变阳性的非小细胞肺癌中,BRAF的异常形式通过允许肿瘤细胞不受控制的分裂而在癌症的发展中起作用,从而有助于减缓癌症的生长和扩散。患者服用胶囊后,达拉菲尼(Dabrafenib)C最大在12mg至300mg的剂量范围内,AUC以与剂量成比例的方式增加,但在稳态每日两次给药后,增加小于与剂量成比例的增加,每日两次给药后,平均累积率为0.7,稳态时AUC的受试者间变异性(CV%)为38%。
虽然dabrafenib达拉菲尼和曲马替尼两者都抑制RAS/RAF/MEK/ERK途径,它们抑制该途径的不同效应物,从而增加反应率和减轻耐药性,而没有累积毒性。黑色素瘤批准用于曲马替尼基于COMBI-AD的结果,这是一项针对870名III期BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤患者的III期研究,这些患者在完全手术切除后接受了达拉菲尼+曲马替尼治疗。患者接受剂量为达拉菲尼 (150mg BID) +曲马替尼(2mg QD)的组合或匹配的安慰剂。经过中位数为2.8年的随访,达到了无复发生存(RFS)的主要终点。就甲状腺癌而言,达拉菲尼联合曲马替尼是首个被证明对BRAF V600E突变未分化甲状腺癌具有有效临床活性的方案,且耐受性良好。这些发现代表了这种孤儿疾病有意义的治疗进展。
接受达菲替尼治疗的患者中最常见的不良反应(≥20%)按发生频率依次为角化过度、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发和掌-跖感觉异常综合征(PPES)。接受达菲替尼联合曲马替尼治疗的患者最常见不良反应(≥20%)为发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛和咳嗽。导致永久停用研究药物的不良事件发生率在接受达菲替尼治疗的患者中为3%,在接受达菲替尼治疗的患者中为3%。导致达菲替尼剂量减少的最常见(≥2%)不良反应是发热(9%)、PPES (3%)、寒战(3%)、疲劳(2%)和头痛(2%)。达菲替尼可能会降低女性的生育能力,在服用药物期间不建议女性怀孕,在曲马替尼治疗期间以及最后一次给药后的2周使用有效的非激素避孕措施,达菲替尼可能会导致激素避孕药无效,并且不应进行母乳喂养。如果对达菲替尼及其任何成分过敏,应及时调整或停止使用药物。
达拉菲尼原研药的价格较为昂贵,国内的原研药经上市后进入医保范围,但由于上市时间较短,可能仅限于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤及其术后辅助治疗的患者,其他患者需要自费进行购买,规格75mg*120粒的价在1万1人民币左右。在海外,达拉菲尼原研药的土耳其版规格75mg*120粒的价格在1万人民币左右(受汇率影响价格可能会发生波动)。也有其他国家生产的达拉菲尼仿制药,国外的仿制药与原研药和国内的原研药药物成分基本一致,老挝药厂生产的规格75mg*120粒的价格在4千7人民币左右(受汇率影响价格可能会发生波动)。