CLEAR/KEYNOTE-581试验是一项多中心、随机、开放标签的3期试验评估乐伐替尼联合帕博利珠单抗或联合依维莫司与舒尼替尼治疗晚期 RCC 患者的一线治疗。主要疗效结局指标是PFS，根据实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST v1.1）通过独立放射学审查（IRC）评估和OS。 其他疗效结局指标包括IRC评估的确认ORR，健康相关生活质量（HRQoL）和安全性。

该试验招募了1，069名患者，他们以1：1：1的比例随机接受帕博利珠单抗（200mg，静脉使用，每三周一次，持续长达24个月）加乐伐替尼（20mg口服，每日一次），或乐伐替尼（18mg口服，每日一次）加依维莫司（5mg口服，每日一次），或舒尼替尼（50mg口服，每日一次，治疗4周， 然后休息两周）。帕博利珠单抗给药最多35个周期（约两年）或直至满足方案规定的停药标准。在完成两年的联合治疗后，乐伐替尼可以作为单一药物给药，直到满足方案规定的停药标准。

最终的预先指定的OS分析由事件驱动，由两个治疗组中约304个OS靶向事件触发（帕博利珠单抗加乐伐替尼组355例患者中有149个事件，舒尼替尼组357例患者中有159个事件）。

帕博利珠单抗加乐伐替尼的中位缓解持续时间为26.7个月（95%CI，22.8-34.6），舒尼替尼为14.7个月（95%CI，9.4-18.2）。

预先指定的纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）风险组（有利，中等和差）和国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）风险组的疗效结果一致。在预先指定的MSKCC风险组（有利、中等和差）中，帕博利珠单抗加乐伐替尼与舒尼替尼相比，OS和PFS均得到改善。在风险较高的患者中，解释OS受到事件数量少的限制。

接受帕博利珠单抗加乐伐替尼后续抗癌治疗的患者（355例患者中有181例，51.0%）低于接受舒尼替尼治疗的患者（357例患者中有246例，68.9%），分别有56例患者（15.8%）和195例（54.6%）继续接受PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗。在一项使用两阶段模型的探索性分析中，帕博利珠单抗加乐伐替尼在调整后续抗癌药物后，与舒尼替尼相比，死亡风险降低了45%（HR=0.55 [95% CI，0.44-0.69]）。