肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种由运动神经元丧失引起的进行性神经退行性疾病，迫切需要开发有效的药物。基于诱导多能干细胞 (iPSC) 的药物再利用确定了 Src/c-Abl 抑制剂博舒替尼 (bosutinib)，该抑制剂已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)，可作为 ALS 分子靶向治疗的候选药物。

一项采用 3 + 3 设计的开放标签、多中心、剂量递增 1 期研究，以评估博舒替尼治疗 ALS 患者的安全性和耐受性。此外，使用修订版 ALS 功能评定量表 (ALSFRS-R) 评估了探索性功效，探索了包括血浆神经丝轻链 (NFL) 在内的预测生物标志物，并对 iPSC 衍生的运动神经元进行了单细胞 RNA 测序。 ALSFRS-R 总分在 12 周内下降 1-3 分的患者根据剂量限制性毒性 (DLT) 的发生情况，接受从 100 mg quaque die (QD) 到 400 mg QD 的逐渐递增剂量，并且所有患者接受一剂研究药物的参与者被纳入初步分析。

2019年3月29日至2021年5月7日期间，入组了20名患者，其中13名患者接受了博舒替尼治疗，12名患者被纳入安全性和有效性分析。 300 mg QD 之前未观察到 DLT，但 400 mg QD 队列中有 3/3 的患者观察到 DLT。在所有接受 100 mg-400 mg 治疗的患者中，常见的不良事件 (AE) 为 12 名患者 (92.3%) 的胃肠道 AE、7 名患者 (53.8%) 的肝功能相关 AE 和 3 名患者 (23.1%) 的皮疹。安全性与已知的 CML 治疗一致，并且未观察到 ALS 特异性 AE。研究发现，部分患者（5/9 名患者）在 12 周的治疗期内对博舒替尼治疗反应良好。研究发现，治疗有反应的患者可以通过血浆 NFL 水平较低来区分。此外，对 iPSC 衍生的运动神经元的单细胞 RNA 测序揭示了对博舒替尼有反应的 ALS 患者的发病机制相关分子特征。

这是 Src/c-Abl 抑制剂博舒替尼治疗 ALS 患者的首次试验。描述了 300 mg（而非 400 mg）博舒替尼治疗 ALS 的安全性和耐受性，并观察了患者对运动功能的反应。由于这是一项短期开放标签试验，患者数量有限，因此还需要进一步的临床试验。