KRYSTAL-1 试验 (NCT03785249) 1b 期队列的结果强调了KRAS G12C 抑制剂阿达格拉西布(adagrasib) (Krazati) 对于未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的颅内渗透。《临床肿瘤学杂志》上发表的数据显示，根据 RECIST 1.1 标准，42%（95% CI，20.3%-66.5%）的可评估患者 (n = 19) 出现颅内缓解。

患有KRAS突变的非小细胞肺癌和未经治疗的中枢神经系统转移患者的治疗选择有限，临床结果不佳，尽管放射治疗是大多数中枢神经系统转移患者的治疗途径，但穿透血脑屏障一直是近期药物开发的目标。

这里提供的结果是 KRAS G12C 抑制剂在 NSCLC 和未经治疗的 CNS 转移患者中的第一个前瞻性数据。阿达格拉西布600 mg 每天两次，取得了有希望的[颅内]临床活性，[颅内]和全身活性之间的高一致性(79%)，以及低中枢神经系统衰竭率(37%)。这些结果为阿达格拉西布渗透中枢神经系统并提供中枢神经系统活性的能力提供了概念验证。其中，颅内完全缓解 3 例，部分颅内缓解 5 例，颅内疾病控制率 (DCR) 为 90%。中位反应时间为 2.1 个月。

阿达格拉西布 (Adagrasib) 于 2022 年 12 月 12 日获得 FDA 加速批准，用于治疗KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，这些患者之前已接受过至少 1 线全身治疗。

KRYSTAL-1 是一项正在进行的开放标签、非随机试验，评估阿达格拉西布作为单一疗法和联合疗法的一部分，用于治疗晚期 KRAS G12C 突变 实体瘤患者。共同主要终点是安全性、药代动力学和通过 ORR 测量的临床活性。次要终点包括确定最大耐受剂量和确定剂量限制毒性。

基线时，患者中位年龄为 66 岁（范围：47-89 岁）。大多数患者是女性 (52%)、白人 (84%)，ECOG 体能状态为 1 (72%)，既往吸烟者 (68%)，并接受过检查点抑制剂 (80%) 和/或铂类药物治疗基于药物（68%）作为先前治疗方案的一部分。就既往治疗方案而言，中位数为 1；患者接受了 0 次（16%）、1 次（60%）、2 次（12%）或至少 3 次（12%）治疗。

该试验的其他结果显示，在中位随访 13.7 个月（95% CI，8.5-不可评估 [NE]）时，中位颅内无进展生存期 (PFS) 为 5.4 个月（95% CI，2.7 -NE），中位 OS 为 11.4 个月（95% CI，5.5-14.9）。中位缓解持续时间 (DOR) 为 12.7 个月，其中 2 名仍有缓解的患者持续治疗超过 10 个月。

所有出现颅内反应的患者在研究期间也进行了剂量调整； 4 名响应者在第二次研究扫描时记录了他们的初始响应。全身 ORR 为 30%，其中中位 DOR 为 5.6 个月，中位 PFS 为 5.3 个月。可根据 mRANO-BM 标准评估颅内活动的患者 (n = 20) 经证实颅内 ORR 为 35%，颅内 DCR 为 85%。

该标签附有胃肠道不良反应 (AE)、OTc 延长、肝毒性和间质性肺疾病/肺炎的警告。还注意到显着的临床药物相互作用，不建议与 CYP34A 和底物同时使用。

在安全人群 (N = 25) 中，所有患者均经历过任何级别的治疗相关 AE (TRAE)；其中 40% 的严重程度为 3 级，1 名患者出现 4 级中性粒细胞减少症，没有报告 5 级事件。最常见的任何级别的 TRAE 包括恶心（88%）、腹泻（76%）、呕吐（60%）、丙氨酸转氨酶升高（40%）和天冬氨酸转移酶升高（40%）。这些事件的严重程度分别为 2 级、32%、8%、8%、12% 和 12%，3 级严重程度为 12%、0%、16%、8% 和 4% 。

据报道，32% 的患者因 TRAE 导致剂量减少，56% 的患者经历了剂量中断，2 名患者停止了治疗。患者因 3 级急性胰腺炎和 2 级疲劳而停止治疗。

任何级别的中枢神经系统特异性 TRAE 包括味觉障碍 (24%)、头晕 (20%)、共济失调 (8%)、失语 (4%)、意识模糊状态 (4%)、脑病 (4%)、头痛 (4%)和失眠（4%）。没有 4 级或以上 CNS 特异性 TRAE； 3 名患者出现 3 级头晕，1 名患者出现 3 级脑病。