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他拉唑帕尼的作用机制

他拉唑帕尼(Talzenna)是一种聚ADP核糖聚合酶抑制剂,用于治疗HER2-,BRCA突变的局部晚期或转移性乳腺癌和HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)是参与基本细胞功能的多功能酶,如DNA转录和DNA修复。PARPs通过碱基切除修复(BER)途径识别和修复DNA单链断裂(SSBs)。DNA双链断裂(DSBs)通过同源重组由以下编码的肿瘤抑制蛋白修复BRCA1和BRCA2。

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他拉唑帕尼是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶(包括PARP1和PARP2)的强效抑制剂。在试管内,他拉唑帕尼以相似的亲和力与PARP-1和-2亚型结合。他拉唑帕尼对BER通路的抑制导致未修复的SSBs的积累,从而导致DSBs的形成,这是最毒的DNA损伤形式。虽然BRCA依赖的同源重组可以修复正常细胞中的DSBs,但这种修复途径在具有BRCA1/2突变的细胞中是有缺陷的,例如某些肿瘤细胞。【A246015】在具有BRCA突变的癌细胞中抑制PARP会导致基因组不稳定和凋亡细胞死亡。这种最终结果也被称为合成致死性,这种现象是两种缺陷的结合PARP活性的抑制和HR对DSB修复的损失-在单独使用时是良性的,但会导致有害的结果。通过抑制PARP,他拉唑帕尼增加了PARP-DNA复合物的形成,导致DNA损伤、细胞增殖减少和细胞凋亡。

他拉唑帕利目前并未在国内销售,因此患者不能直接在国内买到。但海外市场上可以找到原研和仿制的版本。美国市场上的原研版,1mg*30粒规格,售价大约是49000元;而在老挝元素制药,同规格的仿制版价格远远低于这个数字,大约不到4000元。

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