沃利替尼（Orpathys）/奥希替尼（Tagrisso）对 EGFR 突变、MET 扩增、奥希替尼耐药的 NSCLC 产生疗效。

与沃利替尼加安慰剂相比，在奥希替尼中添加选择性 MET TKI 沃利替尼在患有EGFR突变、MET扩增的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出一致的安全性和更高的临床活性。

结果显示，沃利替尼加奥希替尼的客观缓解率 (ORR) 为 57%（95% CI，29%-82%），而沃利替尼加安慰剂的客观缓解率为 13%（95% CI，2%-38%）。患者群体（n = 30）。这完全是由部分回应组成的。联合用药组中疾病稳定 (SD) 5 周或更长时间的患者比例为 36%，安慰剂加沃利替尼组的患者比例为 31%。这些组中分别有 7% 和 50% 的患者出现疾病进展。

总体人群中，沃利替尼加奥希替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月（95% CI，5.6-无法计算 (NC)），而沃利替尼加安慰剂的中位无进展生存期 (PFS) 为 1.6 个月（95% CI，1.3-4.1）（HR，0.07；95% CI，0.01-0.25） 重要的是，由于研究提前终止而转至联合治疗组的 2 名患者在 2022 年 12 月 1 日的数据截止时并未显示出进展，因此进行了相应的审查。实验组的中位缓解持续时间 (DOR) 为 30.6 周（95% CI，18.9-NC），而对照组为 NC（95% CI，12.4-NC）。

对具有较高MET扩增和/或过表达截止值的患者(n = 15) 进行的进一步疗效分析显示，与安慰剂方案相比，联合方案的临床活性更高，ORR 分别为 63%（95% CI，24%-91%）和 29% （95% CI，4%-71%）。实验组和对照组中分别有 38% 和 29% 的患者实现了 5 周或更长时间的 SD。在使用沃利替尼加奥希替尼治疗后，该组中没有患者出现疾病进展，而对照组的患者中有 43% 出现疾病进展。沃利替尼加奥希替尼组的中位 PFS 为 8.2 个月（95% CI，4.1-NC），而沃利替尼加安慰剂组的中位 PFS 为 4.0 个月（95% CI，1.3-NC）；这些各组的中位 DOR 为 30.6 周（95% CI，23.0-NC）和 NC（95% CI，12.4-NC）。

值得注意的是，这项研究提前结束是基于沃利替尼在同一人群中正在进行的 2 期 SAVANNAH 研究 (NCT03778229) 中观察到的早期抗肿瘤活性。SAVANNAH 研究使用每日两次、300 毫克剂量的沃利替尼和更高的MET过表达截止值。

尽管第三代中枢神经系统活性 TKI 奥希替尼被认为是晚期EGFR突变 NSCLC的一线标准治疗，但大多数患者最终会出现奥希替尼耐药，从而降低该药物的疗效。由于奥希替尼最常见的获得性耐药机制之一是MET扩增，因此在奥希替尼中添加口服、强效、高选择性 MET TKI 沃利替尼可能有助于克服这种获得性耐药。

因此，进行这项 2 期双盲研究是为了评估沃利替尼与奥希替尼联合治疗EGFR突变和MET扩增 NSCLC 的个体疗效和安全性贡献。该试验招募了 18 岁或以上或日本至少 20 岁的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者在MET扩增的同时表现出已知的EGFR敏化突变。MET扩增和/或过度表达被定义为MET每个荧光原位 (FISH) 的基因拷贝数至少为 5，和/或经 FISH 集中确认的 MET/CEP7 比率为 2 或更高。尽管患者不需要接受奥希替尼作为最近的治疗，但需要事先接受奥希替尼治疗。其他纳入标准为晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 既往接受过 3 种或更少的治疗且 ECOG 体能状态 (PS) 为 0 或 1。

入组后，根据患者是否在一线或以上接受过奥希替尼单药治疗进行分层。患者按照 1:1 的比例随机分配，每天接受 300 mg 沃利替尼联合 80 mg 奥希替尼治疗，另一组每天接受 300 mg 沃利替尼加安慰剂治疗。在初次给药前的第 1 天、第 3 周和第 6 周采集血浆样本。

主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR。关键的次要终点包括最佳 DOR、PFS、总生存期和安全性。具有较高MET扩增/FISH 10+ 过度表达截止值和/或每次免疫组织化学至少 90% 的肿瘤细胞具有 3+ 染色的患者的疗效是一个探索性终点。

在前 24 周内，每 6 周进行一次评估，直到患者出现客观疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或满足另一个停药标准。值得注意的是，如果对照组的患者在研究中出现疾病进展，则允许他们交叉接受实验方案。在早期揭盲后，所有患者都允许这样做。

在招募参加该研究的 30 名患者中，14 名患者接受沃利替尼组合治疗，16 名患者接受安慰剂治疗。联合组患者的中位年龄为 60.5 岁（范围，37-77 岁），安慰剂组患者的中位年龄为 61.5 岁（范围，45-78 岁）。超过一半的患者是女性（50% 接受联合治疗；56% 接受安慰剂），大多数患者是亚洲人（86%；94%），ECOG PS 为 1（86%；81%），并且接受过治疗既往接受过 2 种或多种治疗（86%；81%）。几乎所有患者均接受了奥希替尼作为其之前的治疗（100%；94%）。联合治疗组和安慰剂组的患者分别有 36% 和 19% 的患者出现脑转移。

截至数据截止时，29% 的患者仍在接受研究治疗。安慰剂组的所有患者均已停止初始治疗，其中 10 名患者转至实验组。

总体而言，29 名患者的基线血浆EGFR突变结果可评估。在这些患者中，实验组中有 12 名患者 (n = 14) 和对照组有 13 名患者 (n = 15) 可检测到血浆EGFR-基线时循环肿瘤DNA (ctDNA) 发生突变。第 3 周时，ctDNA 清除率表明沃利替尼组合具有益处。 6 名接受沃利替尼加奥希替尼治疗的患者和 2 名接受沃利替尼加安慰剂治疗的患者达到了清除反应，ORR 为 63%（95% CI，24%-91%）。此外，沃利替尼组合在该时间点的分子缓解率为 50%（95% CI，21%-79%），安慰剂方案为 15%（95% CI，2%-45%）。然而，由于缺乏第 6 周的样本，对 ctDNA 清除率的解释受到限制。两名交叉到实验组并具有有效交叉后血浆结果的患者表明，治疗开始后 ctDNA 反应有所改善。

关于安全性，本研究中沃利替尼和奥希替尼的毒性特征与已知数据一致，并且没有报告新的安全信号。所有患者均出现 1 种或多种治疗引起的不良反应 (AE)。在实验组中，21% 的患者报告了 3 级或以上的 AE，19% 的患者发生了严重的 AE。对照组的这一比例分别为 31% 和 19%。

在沃利替尼加奥希替尼组中，各 7% 的患者出现导致死亡或治疗中断的 AE；沃利替尼加安慰剂的这一比例分别为 19% 和 13%。没有导致死亡的 AE 被认为与治疗相关；然而，导致停药的 2 级肝酶升高和 3 级淀粉酶升高均被认为与治疗相关。

联合用药组和安慰剂组中最常见的任何级别 AE 为恶心（50%；19%）、外周水肿（36%；25%）、呕吐（21%；31%）、淀粉酶升高（14%；25%） ）、食欲下降（7%；25%）、低蛋白血症（21%；13%）、贫血（14%；13%）、呼吸困难（7%；19%）、头痛（29%；0%）、低钠血症（ 14%; 13%)、失眠(7%; 19%)、肺炎(0%; 25%)、关节痛(14%; 6%)、便秘(14%; 6%)、咳嗽(0%; 19%) ）、痤疮样皮炎（21%；0%）、疲劳（21%；0%）、肌肉骨骼胸痛（0%；19%）和口腔炎（14%；6%）。