与标准护理（SOC）化疗相比，奥拉帕利（Lynparza）和西地尼布的组合未能在铂类耐药或难治性上皮细胞患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面带来统计学上的显着改善。卵巢癌，根据 2/3 期 NRG-GY005 试验 (NCT02502266) 的结果。

这些结果在2024 年妇科肿瘤学会女性癌症年会上公布，之前的证据表明该组合不会为铂敏感卵巢癌患者提供临床益处。

NRG-GY005 试验的结果表明，联合用药 (n = 167) 的中位 PFS 为 5.2 个月，而 SOC 为 3.4 个月 (n = 167；HR，0.796；95% CI，0.597-1.060；P = .145)单独使用西地尼布为 4.0 个月（n = 170；HR 与化疗相比，0.972；95% CI，0.726-1.300；P = 1.00）。此外，根据预先计划的分层因素：铂类状态（耐药与难治）、贝伐单抗 (Avastin) 暴露（是与否）以及既往 PARP 抑制（是与否），没有差异。

联合用药的中位 OS 为 12.8 个月，SOC 为 13.6 个月（HR，1.027；95% CI，0.771-1.368），单用西地尼布为 10.5 个月（HR 与化疗，1.060；95% CI，0.795-1.413）。

与单独使用 SOC 或西地尼布的患者相比，使用西地尼布/ 奥拉帕利达到缓解 [根据 RECIST v1.1 标准] 的患者具有持久的临床获益，中位缓解持续时间 [DOR] 更长。

PARP 抑制剂和抗血管生成剂下调同源重组修复蛋白，导致临床前卵巢癌模型中的 DNA 损伤和细胞死亡。通过将 VEGFR TKI 西地尼布与 PARP 抑制剂奥拉帕利联合使用，研究人员在部分铂类耐药卵巢癌患者中显示出抗肿瘤活性。

基于此，研究人员评估了全口服组合与医生选择的非铂化疗对铂耐药或难治性、高级别浆液性或子宫内膜样复发性上皮性卵巢癌患者的活性。

该试验的第 3 期部分于 2018 年 12 月至 2020 年 10 月期间进行。为了有资格参加该试验的第 3 期部分，患者必须患有铂类耐药或难治性上皮性卵巢癌且疾病可评估。患者按照 1:1:1 的比例随机分配至 30 mg 西地尼布（每天一次）加 200 mg 奥拉帕利（每天两次）；30 mg 西地尼布，每日一次；或由每周一次的紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素和托泊替康组成的 SOC。

共同主要终点是 PFS 和 OS。次要终点包括根据 RECIST v1.1 标准的客观缓解率 (ORR) 和根据 NFOSI-DRS-P9 评估的患者报告的结果。该研究采用分层测试设计，以便在 OS 之前测试 PFS。该研究具有 90% 的功效，使用 0.0083 的单侧 alpha 水平检测组合组和 SOC 组之间的风险比为 0.625。

目标样本量为 3 个组 510 名患者，每组 170 名患者，其中包括第 2 部分中每组 52 名患者。

总体人群 (n = 510) 的基线患者特征表明患者中位年龄为 64.2 岁（范围 24.5-85.3）。大多数患者的体能状态为0（54.1%）、卵巢癌（71.8%）和BRCA野生型疾病（76.3%）。此外，19.2% 的患者之前接受过抗血管生成治疗，31.6% 的患者对铂类药物耐药。

具体来看联合用药组、SOC 组和西地尼布单药组，分别有 8.4%、6.4% 和 4.7% 的患者携带BRCA突变； 19.2%、19.7% 和 18.8% 之前接受过抗血管生成治疗，31.1%、32.4% 和 31.2% 为铂类难治性。

其他结果表明，联合用药的 ORR 为 31.4% (n = 48/153)（完全缓解 [CR]，n = 4；部分缓解 [PR]，n = 44）；单独使用西地尼布（CR，n = 2；PR，n = 33）为 22%（n = 35/159），使用 SOC（CR，n = 1；PR，n = 18）为 13.4%（n = 19/141） ）。联合用药、单独西地尼布和 SOC 的中位 DOR 分别为 15.5 个月、5.7 个月和 5.2 个月。

关于联合治疗组（n = 163）的血液学毒性，大多数事件都是低级别的，包括贫血（16.6%）、中性粒细胞计数减少（12.8%）、白细胞计数减少（12.3%）和血小板计数减少（20.3%）。 3 级和 4 级贫血分别发生在 4.3% 和 0.6% 的患者中。中性粒细胞和血小板计数下降至 3 级严重程度的患者分别为 1.2% 和 0.6%。

化疗组 (n = 156) 中轻度贫血和中性粒细胞计数减少的发生率显着较高，分别为 34.0% 和 23.8%。

联合治疗组的非血液毒性包括高血压（1/2 级，36.8%；3 级，27.0%；4 级，1.2%）、疲劳（1/2 级，58.9%；3 级，17.2%）、体重缺失（1/2 级，22.3%；3 级，4.3%）、甲状腺功能减退（1/2 级，27.0%）、厌食（1/2 级，35.6%；3 级，3.7%）、口腔粘膜炎（1 级） /2，21.5%；3级，4.3%），腹泻（1/2级，66.9%；3级，8.0%），呕吐（1/2级，38.7%；3级，9.2%），腹痛（ 1/2 级，27.0%；3 级，10.4%）和头痛（1/2 级，29.4%；3 级，1.2%）。

高血压（1/2级，37.0%；3级，34.6%；4级，7.4%）、甲状腺功能减退症（1/2级，32.0%；3级，1.9%）和腹泻的频率相似（ 1/2 级，64.2%；3 级，12.3%）见于单独西地尼布组。

患者报告的结果 (n = 310) 表明，根据 NFOSI-DRS-P 分量表评分，化疗组和联合治疗组之间没有统计学上的显着差异。