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达沙替尼(商品名:施达赛)在治疗肺纤维化,特别是老年特发性肺纤维化(IPF)方面的临床效果,近年来引起了医学界的关注。
达沙替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要用于治疗对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病(CML)所有病期的成人患者。它通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、酪氨酸激酶、Bcr-Abl融合蛋白、Src家族激酶以及Eph受体等多种途径,发挥抗肿瘤作用。然而,近年来,科学家们开始探索其在非肿瘤性疾病,如肺纤维化中的潜在应用。
2019年初,《柳叶刀》的子刊《E生物医学》首次报道了利用达沙替尼联合槲皮素(一种天然存在的黄酮类化合物)治疗14名轻度至中度老年特发性肺纤维化患者的临床试验结果。这是Senolytics(衰老细胞清除剂)类药物在世界上的首个人体试验结果。每位患者每周服用达沙替尼和槲皮素3天,连续服用3周。结果显示,患者的活动能力显著提高,虚弱症状明显缓解,但对握力和肺功能等其他生理指标未造成显著影响。
治疗3周后,患者的6分钟步行距离、行走4米的步速以及坐姿改为站立的时间均有显著改善,这表明达沙替尼联合槲皮素治疗能够提升患者的日常活动能力。
尽管患者的活动能力有所改善,但肺功能、临床化学、虚弱指数和健康状况等生理指标并未发生明显变化。这表明达沙替尼在治疗肺纤维化方面可能具有特定的功能改善作用,而非全面的生理恢复。
临床试验中报告了1个严重不良事件,非严重的副作用包括轻度和中度呼吸症状、皮肤刺激、胃肠道不适等,且这些副作用较为常见。这表明达沙替尼在治疗过程中可能会引发一定的不良反应,需要密切监测患者的健康状况。
尽管存在副作用,但整体而言,达沙替尼联合槲皮素治疗在老年特发性肺纤维化患者中显示出良好的耐受性和安全性。
达沙替尼可能通过清除衰老细胞来减缓肺纤维化的进程。衰老细胞在肺纤维化过程中积累,并分泌多种促炎因子和基质重塑蛋白,促进纤维化的发生和发展。清除这些衰老细胞可能有助于改善肺功能并缓解相关症状。
达沙替尼能够抑制Src家族激酶的活性,这些激酶参与细胞信号转导和炎症反应。因此,达沙替尼可能通过其抗炎作用来减轻肺纤维化过程中的炎症反应,从而减缓病情进展。
在动物模型中,达沙替尼显示出显著的抗纤维化作用。它可能通过抑制纤维化相关信号通路或促进纤维化组织的降解来发挥这一作用。然而,这一机制在人类中的有效性尚需进一步验证。