伊沙佐米，也被称为恩莱瑞（Ixazomib），是一种针对已经历过一次或多次治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者的关键药物。当与来那度胺（Lenalidomide）和地塞米松（Dexamethasone）联合使用时，它展现出了显著的治疗效果。近期的研究进一步揭示了伊沙佐米在抗血管生成、阻断破骨细胞活动以及调节细胞稳态中的多重作用。

深入了解其作用机制，我们发现伊沙佐米在泛素-蛋白酶体信号通路中发挥着核心作用。这一通路对细胞的正常功能和存活至关重要，它负责蛋白质的降解，并激活特定的转录因子，如核因子（NF）-κB，从而上调与生长和血管生成相关的因子表达，同时阻止细胞凋亡。值得一提的是，20S蛋白酶体作为该通路的一部分，其催化核心由α环和β环构成，是伊沙佐米的主要作用靶点。

伊沙佐米被证实为一种选择性高、效力强且作用可逆的20S蛋白酶体抑制剂。它优先与β5胰凝乳蛋白酶样位点结合，展现出低至3.4 nmol/L的半最大抑制浓度（IC50）。在更高浓度下，伊沙佐米还能抑制其他关键蛋白水解位点，如胱天蛋白酶样（β1）和胰蛋白酶样（α2）位点。

其在抗骨髓瘤方面的疗效得益于其时间依赖性的可逆蛋白酶体抑制作用。体外实验表明，伊沙佐米能够诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡，即使是对先前多种治疗（包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松）产生抗性的细胞也具有细胞毒性。特别值得一提的是，伊沙佐米与来那度胺的组合在治疗中显示出了协同的细胞毒性作用，显著增强了治疗效果。在小鼠模型中，伊沙佐米同样展现出了显著的抗肿瘤活性。

从药代动力学的角度来看，口服伊沙佐米后，药物能够迅速被吸收，达到最大血药浓度（Tmax）仅需1小时。根据群体药代动力学分析，其平均绝对口服生物利用度高达58%。在0.2至10.6mg的剂量范围内，伊沙佐米的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量成比例增加。然而，食物对药物的吸收有一定影响，高脂肪膳食可使伊沙佐米的AUC降低28%，峰浓度（Cmax）降低69%，因此在用药时需要考虑患者的饮食情况。