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阿西米尼(Asciminib),作为一款革命性的靶向药物,标志着在慢性期慢性髓细胞白血病(CML-CP)治疗领域的新里程碑。它是全球首个针对ABL1肉豆蔻酰基口袋(STAMP)的BCR::ABL1抑制剂,为那些对传统酪氨酸激酶抑制剂(TKI)产生耐药或无法耐受的患者带来了全新的治疗曙光。
阿西米尼的独到之处,在于其独树一帜的作用机制。与众多现有的酪氨酸激酶抑制剂通过细胞内ATP结合来抑制ABL激酶活性的方式不同,阿西米尼采用了与ABL1肉豆蔻酰基口袋直接结合的策略。这种结合诱导激酶发生构象变化,转变为非活性状态,从而在提升药效的同时,也赋予了药物对抗某些耐药突变的能力,尤其是对T315I突变的卓越表现,更是让阿西米尼在治疗难题面前大放异彩。
阿西米尼所靶向的肉豆蔻酰基口袋具有高度的选择性,仅存在于少数激酶中。这种特性使得阿西米尼能够精准打击目标,减少对其他生物通路的干扰,从而降低了潜在的副作用风险,为患者带来了更为良好的治疗耐受性和生活品质。
阿西米尼展现出了与传统ATP竞争物截然不同的耐药突变模式。这一独特的结合位点与耐药机制之间的互补关系,为阿西米尼与其他传统TKI药物的联合应用开辟了新的道路。在动物模型的研究中,这种联合治疗方案已经实现了完全且持久的疾病缓解效果,为未来的临床应用注入了强大的希望与活力。