奎扎替尼作为一种口服的强效fms样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，主要用于治疗FLT3-ITD阳性的急性髓系白血病（AML）患者。然而，随着其在临床使用中的普遍化，耐药性问题逐渐浮出水面。以下将详细探讨奎扎替尼的耐药机制：

一、FLT3的二次突变 研究发现，在接受奎扎替尼治疗后复发的FLT3-ITD阳性AML患者中，FLT3的酪氨酸激酶结构域（TKD）中常出现二次突变。这些突变具体涉及活化环残基D835或守门残基F691，导致FLT3受体结构的改变，从而降低了奎扎替尼与FLT3受体之间的亲和力，最终引发耐药现象。此外，有研究表明，一些患者在疾病复发时同时存在多个FLT3-TKD突变，这表明存在多克隆耐药机制，意味着不同的白血病细胞克隆可能通过不同的FLT3突变来逃避奎扎替尼的抑制。

二、FLT3配体水平的升高 标准诱导化疗往往会导致血浆中FLT3配体水平的上升，FLT3配体与FLT3受体结合后，会使受体构象发生变化，从而激活FLT3受体，进而绕过奎扎替尼的抑制作用。这种由于FLT3配体水平升高引起的受体构象变化，为白血病细胞提供了一条新的生存与增殖通路，从而导致耐药性的发展。

三、其他信号通路的上调 在奎扎替尼治疗的FLT3-ITD阳性AML患者中，骨髓基质细胞中成纤维细胞生长因子2（FGF2）的表达水平显著增加。FGF2通过激活其受体FGFR1及下游的MAPK信号通路，促进了耐药性的形成。此外，即便在FLT3-ITD丢失的情况下，耐药机制也可能涉及其他信号通路的突变，如RAS/MAPK信号通路突变。这类突变通过激活替代信号通路，抵消FLT3抑制所带来的影响，从而导致耐药。

四、联合治疗的耐药机制 尽管奎扎替尼与化疗联合治疗在AML患者中展示了良好的疗效，但其耐药机制仍未被深入研究。这可能与不同药物之间的相互作用、个体患者的差异以及肿瘤微环境的复杂性等多重因素有关。

综上所述，奎扎替尼的耐药机制是一个复杂且多维的过程，涵盖了FLT3的二次突变、FLT3配体水平的升高、其他信号通路的上调以及联合治疗相关的耐药机制。深入了解这些耐药机制，对于优化AML患者的治疗方案和提升临床疗效具有重要意义。

参考资料：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01617-7