达拉非尼与曲美替尼是针对特定基因突变的靶向抗肿瘤药物组合，在治疗BRAF V600突变的恶性肿瘤中展现出显著疗效。达拉非尼作为BRAF激酶抑制剂，通过竞争性结合BRAF V600E/K突变蛋白的ATP结合位点，阻断异常活化的BRAF蛋白持续激活下游MAPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。而曲美替尼则作用于该信号通路的下游MEK蛋白，作为MEK1/2激酶抑制剂，其通过抑制MEK的磷酸化激活，阻断ERK信号通路的级联反应，进一步切断肿瘤细胞的生长信号传导。

这种联合用药模式基于RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的级联放大效应。BRAF基因突变导致BRAF蛋白组成性激活，持续激活MEK和ERK，驱动肿瘤细胞无限增殖。达拉非尼通过抑制BRAF激酶活性，阻断信号通路的上游激活，而曲美替尼则从下游抑制MEK活性，形成双重阻断机制。临床研究显示，联合治疗可显著延长BRAF V600突变黑色素瘤患者的无进展生存期，降低疾病进展风险，并改善总生存率。例如，在COMBI-d/v研究中，联合治疗组的5年生存率较单药治疗组提高近20%。

在安全性方面，联合用药需关注药物相互作用及不良反应管理。达拉非尼可能引发发热、皮疹、关节痛等，曲美替尼则常导致腹泻、淋巴水肿等。治疗期间需密切监测患者的心电图、肝功能及电解质水平，及时调整剂量或给予对症支持治疗。此外，联合用药需避免与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂联用，以防药物浓度异常波动。

这种靶向治疗策略通过精准干预信号通路的关键节点，在抑制肿瘤生长的同时减少对正常细胞的损伤，为BRAF V600突变阳性患者提供了新的治疗选择。随着对耐药机制的深入研究，联合用药方案的优化有望进一步提升治疗效果，为患者带来更长的生存获益。

参考资料：https://go.drugbank.com/drugs/DB08912