普纳替尼（ponatinib）作为第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，凭借其独特的共价结合机制和广谱激酶抑制特性，为费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）和慢性髓性白血病（CML）患者提供了重要的治疗选择。然而，随着治疗周期的延长，部分患者可能出现耐药现象。面对这一挑战，医学界已形成多维度应对策略，旨在通过精准检测、方案优化和联合治疗等手段，为患者延续治疗希望。

普纳替尼耐药的核心机制可分为两类：BCR-ABL依赖性耐药与非依赖性耐药。前者主要由激酶结构域的二次突变引发，例如T315I突变虽能被普纳替尼抑制，但复合突变（如T315I/F359V）可能通过改变蛋白构象降低药物结合效率；后者则涉及旁路信号通路的激活，如AXL受体酪氨酸激酶的过度表达或骨髓微环境中促生存因子的分泌增加。针对这些机制，临床需通过基因测序技术明确突变类型，同时结合液体活检动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）的突变谱变化，为后续治疗提供分子依据。

当普纳替尼疗效下降时，治疗方案需根据患者疾病阶段、耐药类型及合并症进行动态调整。对于慢性期CML患者，若基因检测显示单一突变（如F317L），可考虑换用尼洛替尼或达沙替尼；若存在复合突变或T315I突变，博舒替尼可能成为替代选择。加速期/急变期患者因病情进展迅速，常需联合化疗或免疫治疗以增强疗效。例如，Ph+ ALL患者采用普纳替尼联合用药的方案，可显著提升完全缓解率。值得注意的是，剂量优化也是关键策略之一：通过“反应适应性给药”模式，在达到深度分子学反应后将剂量从45mg/日降至15mg/日，既能维持疗效，又能降低动脉血栓等严重不良反应的风险。

联合治疗是克服耐药的重要方向。普纳替尼与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的联用，可通过解除免疫抑制微环境增强抗白血病效应；与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的协同，则能抑制肿瘤血管生成并降低血栓风险。此外，针对非依赖性耐药机制，联合HDAC抑制剂可逆转表观遗传学改变，而CXCR4拮抗剂则能破坏骨髓微环境的庇护作用。例如，一项针对难治性CML的研究显示，普纳替尼联合HDAC抑制剂伏立诺他，可使部分患者重新获得分子学反应。

普纳替尼治疗需建立严格的监测体系：治疗前评估心血管风险基线，治疗期间每2周监测血常规，每月评估心功能和肝酶，同时控制高血压、高血脂等合并症。患者教育同样重要：避免食用西柚等影响CYP3A4代谢的食物，适度运动预防血栓，治疗期间及停药后3个月严格避孕。对于出现严重不良反应（如胸痛、呼吸困难）的患者，需立即停药并启动多学科会诊。

普纳替尼耐药并非治疗终点，而是精准医疗时代下个体化治疗的新起点。通过分子诊断技术的进步、联合治疗策略的优化以及新型药物的研发，医学界正逐步构建起覆盖耐药全周期的管理体系。未来，随着对耐药机制的深入解析和治疗手段的持续创新，普纳替尼有望从“终极选择”进化为“治愈桥梁”，为更多白血病患者带来长期生存的希望。

参考资料：https://www.iclusig.com/