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Michael Andreeff,医学博士,讨论在急性患者中研究uproleelan(GMI-1271)加维奈托克(Venclexta)和阿扎胞苷的基本原理 骨髓性白血病(AML)。
对AML的肿瘤微环境的分析显示CXCR4 G蛋白介导的信号通路过度激活,该信号通过转录因子阴阳1(YY1)的表达传递到白血病细胞,该转录因子位于CXCR4结合位点的下游,被认为调节几种癌症相关基因,Andreeff说。
尽管E-selectin具有与YY1不同的下游激活位点,但信号转导途径的失调是通过类似的过程发生的。该途径也已知会触发恶性细胞的生长和再生。阻断E-selectin可以将细胞从血管生态位中分离并影响细胞间信号传导,Andreeff说,CXCR4和E-selectin的双重抑制都可以切断骨髓和血管壁龛中的供应结构。
一项单中心 1 期试验 (NCT04964505) 目前正在评估在老年或不合适的 AML 患者中在标准治疗维奈托克和阿扎胞苷中添加 E-selectin 拮抗剂uproleselan。使用uproleelan靶向肿瘤微环境可以帮助患者克服AML对化疗的耐药性。分别用丙吡嗪和维奈托克抑制E-选择素和BCL2表达有助于防止癌性生长的形成。
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