2021 年 1 月 6 日 - 在 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌患者中，与单独使用伊立替康和西妥昔单抗相比，在伊立替康和西妥昔单抗中添加维莫非尼可显着改善无进展生存期。

与单独使用伊立替康和西妥昔单抗相比，在伊立替康（Onivyde）和西妥昔单抗（Erbitux）中添加维莫非尼（Zelboraf）可显着改善BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌（CRC）患者的无进展生存期（PFS）。

具体而言，三联方案使该患者群体的疾病进展或死亡风险降低了 50%（HR，0.50；95% CI，0.32-0.76；P = .001）。三联体的中位 PFS 为 4.2 个月，而双联体为 2.0 个月。此外，实验组中 80% 的患者在第 9 周时没有出现进展，而对照组中这一比例为 39%。

与双联方案相比，三联方案的缓解率也更高，分别为 17% 和 4% ( P = .05)。实验组和对照组的疾病控制率分别为 65% 和 21%。

对照组中 42% 的患者 (n = 21) 在疾病进展后转而接受维莫非尼、伊立替康和西妥昔单抗治疗。 2 个治疗组之间未观察到总生存 (OS) 益处存在显着差异（HR，0.77；95% CI，0.50-1.18；P = .23）。交叉后，队列中的中位 PFS 为 5.4 个月，缓解率为 19%，疾病控制率为 76%。

临床前和临床数据表明，伊立替康可能能够增强 BRAF 和 EGFR 抑制剂的活性，与接受 EGFR 抑制剂加伊立替康治疗的 KRAS 野生型肿瘤患者观察到的临床获益相当。

这些早期发现导致了维莫非尼、西妥昔单抗和伊立替康的 1b 期研究，其中三联疗法显示出 35% 的缓解率以及有希望的 PFS 获益。基于这些早期数据，SWOG 1406 试验启动了。

要符合入组条件，患者需要被诊断为经组织学或细胞学证实的转移性或局部晚期或不可切除的结肠或直肠BRAF V600E 腺癌；他们的肿瘤不能含有NRAS或KRAS突变。

此外，患有脑转移的患者如果已接受可接受的放疗或手术治疗，并在第 1 步初始注册前至少 90 天达到稳定，则可以纳入。患者在入组前能够接受 1 至 2 种针对转移性疾病的化疗，但不允许先前使用 EGFR、BRAF 或 MEK 抑制剂进行治疗。参与还需要 Zubrod 性能状态为 0-1。

在开放标签的 2 期研究中，患者以 1:1 的比例随机分配接受三联或双联方案。根据患者之前是否接受过伊立替康治疗对患者进行分层。两组患者每两周静脉注射 180 mg/m2 伊立替康和 500 mg/m2 西妥昔单抗。接受三联疗法的患者还接受了 960 毫克剂量的口服维莫非尼。

该研究的主要终点是研究者根据当地评估得出的 PFS。感兴趣的关键次要结局包括毒性、OS、总体缓解率 (ORR)，以及经历疾病进展后从双联组过渡到三联组的患者的 ORR 和 PFS。参加该研究的患者在随机分组后观察 3 年或直至死亡（以先发生者为准）。

实验组和对照组的中位年龄分别为 59.7 岁和 61.9 岁。在对照组中，38% 的患者之前接受过伊立替康治疗，52% 的患者之前接受过辅助化疗；这些比率分别为 42% 和 50%。对照组和研究组分别有 50% 和 54% 的患者曾接受过 1 线化疗以治疗晚期或转移性疾病；分别有 34% 和 40% 的患者曾接受过 2 种治疗。

17% 的患者携带PIK3CA突变 (n = 11/66)，与野生型突变患者的 PFS 获益 (HR, 0.6) 相比，这些突变与 PFS 数值改善 (HR, 0.3) 相关；然而，调查人员指出，该研究的样本量排除了明确的结论。此外，无论微卫星不稳定性高，患者都能够获得临床获益，18% 的患者有这种情况 (n = 13/72)。先前使用伊立替康治疗或肿瘤位置对治疗结果没有显着影响。

此外，还对 69 名患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 进行了评估，其中 61 个样本检测出BRAF V600E突变呈阳性，中位变异等位基因分数 (VAF) 为 5.0%（范围为 0.06%-49.6%），敏感性为 88% （95% CI，78%-95%）。

BRAF V600E的连续 ctDNA 检测先前已被验证为治疗反应的敏感标志。在至少 2 个 ctDNA 时间点的患者中，实验组中87% 的患者表现出BRAF V600E 的 VAF 降低，而对照组中没有患者表现出 ctDNA 水平降低 [ P = .001]。

关于安全性，与双联组相比，三联组更频繁地报告 3 级和 4 级不良反应；这些毒性包括中性粒细胞减少症（分别为 30% 和 7%）、贫血（分别为 13% 和 0%）和恶心（分别为 19% 和 2%）。在三联组中，22% 的患者 (n = 11/50) 由于 AE 停止治疗，而在双联组中为 8% (n = 4/50)。