根据 2 期试验 (NCT03947385) 的中期结果，darovasertib (IDE196) 和克唑替尼 (Xalkori) 的组合在用于一线和任何一线转移性葡萄膜黑色素瘤患者时表现出临床活性和可接受的安全性。

初步数据基于研究者对未锁定数据库的审查，数据截止日期为 2023 年 3 月 8 日。在接受每日两次 300 mg 剂量的 darovasertib 加每日两次 200 mg 剂量的克唑替尼治疗的可评估患者中，一线治疗 (n = 20) 中，根据 RECIST v1.1 标准确认的总体缓解率 (ORR) 为 45%。具体来说，9 名患者对治疗出现部分缓解 (PR)。

此外，该组的疾病控制率（DCR）为90%。 18例患者实现疾病控制，其中9例确诊PR，1例未确诊PR，8例疾病稳定（SD）。中位无进展生存期 (PFS) 约为 7 个月。

在接受任何系列治疗方案的可评估患者 (n = 63) 中，双药组的确认 ORR 为 30%，其中 19 名患者达到 PR。值得注意的是，这些患者接受了大量的预处理，其中超过一半（63%）在转移性环境中接受过至少 1 种既往治疗，43% 接受过 2 种或更多既往治疗。

该组中，DCR 为 87%，其中 55 名患者疾病得到控制；其中包括 19 名已确认的 PR、4 名未确认的 PR 和 32 名 SD 患者。同样，中位 PFS 约为 7 个月。

最后，在仅患有肝脏疾病的一线和任何一线患者组 (n = 20) 中，达罗瓦塞替尼联合克唑替尼的确诊 ORR 为 35%，其中 7 名患者经历了确诊 PR。这里，DCR 为 100%，所有 20 例患者均实现疾病控制，其中 7 例确诊 PR，1 例未确诊 PR，12 例 SD。在该组中，中位 PFS 约为 11 个月。

在一线转移性葡萄膜黑色素瘤患者中观察到的疗效——包括 45% 的确认 ORR 和[大约]7 个月的中位 PFS——具有临床意义，代表了治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者的潜在范式转变，darovasertib 和克唑替尼联合治疗的患者的中期数据表明，其临床疗效和耐受性令人信服。

在多中心、开放标签篮子试验中，研究人员试图评估 darovasertib 在携带GNAQ或GNA11突变或PRKC融合的实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性，包括转移性葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、结直肠癌和其他实体瘤患者。肿瘤。

患者必须年满 18 岁，患有可测量的疾病，ECOG 表现状态为 0 到 1，预期寿命超过 3 个月，并且筛选时器官功能可接受。

darovasertib/克唑替尼组合的其他纳入标准是，先前的化疗、其他疗法或重大手术必须在开始克唑替尼之前至少 4 周完成。此外，在开始使用克唑替尼之前，如果严重程度为 1 级或更低，则允许患有先前存在周围神经病变的患者。

Darovasertib 联合克唑替尼被发现对转移性葡萄膜黑色素瘤患者 (n = 68) 具有可控的毒性特征。大多数报告的治疗相关毒性的严重程度大多为 1 级或 2 级。 31% 的患者经历了至少一种 3 级不良反应 (AE)，但没有患者出现 4 级 AE。一名患者出现 5 级毒性，6% 的患者因治疗相关毒性而停止使用任一药物的治疗。

篮子试验之前的数据显示，当将darovasertib 作为单一疗法探索并与比美替尼 binimetinib (Mektovi)联合使用时 ，它也显示出早期活性。

在二线或三线环境中接受过深度治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，单药 darovasertib 的 1 年总生存 (OS) 率为 57% (95% CI, 44%-69%) 。单一疗法的中位 OS 为 13.2 个月（95% CI，10.7 - 未达到）。根据 RECIST v1.1 标准，75 名可评估患者中的 61% 经历了肿瘤缩小，其中 20% 的患者目标病变缩小了 30% 或更多。

当与 binimetinib 配合使用时，该药物在 9 名至少进行过 2 次基线后扫描的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中诱导了 2 次 PR； 1 个 PR 已确认，1 个未确认等待确认。在该组中，79% 至少进行过 1 次基线后扫描的人注意到肿瘤缩小，尽管在报告发布时总体反应的随访尚不成熟。

精准医学肿瘤公司 Ideaya Biosciences, Inc. 分享了计划于 2023 年第二季度启动一项可能注册的 2/3 期临床试验，以进一步评估 darovasertib 联合克唑替尼在一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者中的效果。具有 HLA-A*02:01 阴性血清型。

试验设计将纳入 FDA 最近 C 类会议的指导和反馈。它使用第 2 阶段部分，其中中位 PFS 将作为主要终点来支持潜在的加速批准。该部分将招募约 230 名参与者，他们将被随机分配至双药组或研究者选择的伊匹单抗 (Yervoy) 加纳武单抗 (Opdivo)（一种 PD-1 靶向单一疗法或 DTIC）。

根据新闻稿，这部分研究的治疗臂将包括一项嵌套研究，以确认综合 2/3 期试验的治疗方案剂量，包括以下扩展剂量的队列：darovasertib 300 mg，每天两次加克唑替尼 200 毫克，每天两次，darovasertib 200 毫克，每天两次，加上克唑替尼 200 毫克，每天两次。

纳入试验第 2 阶段部分的患者将在同一试验中继续治疗，并将与更多将被纳入检查总体生存率的患者一起考虑，以支持该方案可能的第 3 阶段注册试验。