2024年2月20日，美国FDA 已接受优先审查的补充新药申请（sNDA），寻求批准阿达格拉西布（Krazati）与西妥昔单抗（爱必妥）联合用于既往治疗过的局部晚期或转移性KRAS G12C 突变结直肠癌（CRC）患者。

该 sNDA 得到了多队列 1b/2 期 KRYSTAL-1 研究 (NCT03785249) 数据的支持，其中单独使用阿达拉西或与其他抗癌药物联合治疗可产生具有临床意义的活性，并且对 KRAS G12C 患者具有可耐受的毒性特征–突变的晚期实体瘤。在该试验的 CRC 队列中，阿达格拉西单独使用或与西妥昔单抗联合使用在该患者群体中产生了令人鼓舞的反应。

在中位随访 17.5 个月时，共有 28 名患者接受联合治疗后客观缓解率 (ORR) 为 46%（95% CI，28%-66%）。所有的回应都是片面的；其余54%的患者病情稳定。中位缓解持续时间为 7.6 个月（95% CI，5.7 - 不可估计）。

阿达格拉西布是一种有效、高选择性的KRAS G12C口服小分子抑制剂，针对持续靶标抑制进行了优化。KRAS G12C 突变是致癌驱动因素，约 14% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者、3% 至 4% 的 CRC 患者以及 1% 至 2% 的其他癌症患者发生这种突变。根据 KRYSTAL-1 的研究结果，2022 年 12 月，阿达格拉西获得美国 FDA 加速批准，用于治疗KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。

KRYSTAL-1 的结果还支持美国FDA 于 2022 年 12 月对联合疗法指定的突破性疗法，用于治疗先前接受化疗和抗 VEGF 疗法治疗的KRAS G12C 突变晚期 CRC患者。

这项开放标签、非随机试验招募了 18 岁以上的成年患者，这些患者经组织学确诊为携带KRAS G12C 突变的晚期、不可切除或转移性 CRC。此外，患者必须没有其他可用的治疗选择； ECOG 表现评分 0 或 1；和可测量的疾病。排除标准包括活动性中枢神经系统转移；癌性脑膜炎;开始阿达拉西治疗前 2 周内进行全身或放射治疗。

在试验 1b 期队列中，患者接受口服阿达格拉西（600 mg，每日两次）和静脉注射西妥昔单抗的组合治疗。西妥昔单抗的初始负荷剂量为 400 mg/m2 体表面积，随后每周一次或每 2 周一次 250 mg/m² 剂量，剂量为 500 mg/m²。

1b 期联合队列的主要终点是安全性；次要终点包括肿瘤反应结果。

联合用药的中位缓解时间为 1.4 个月（范围为 1.2-19.2），在 CRC 队列的所有患者 (n = 32) 中，中位无进展生存期为 6.9 个月（95% CI，5.4-8.1） 。值得注意的是，中位总生存期为 13.4 个月（95% CI，9.5-20.1）。

关于安全性，100% 的患者发生任何级别的治疗相关不良反应 (TRAE)。至少 20% 的患者发生的 TRAE 包括恶心（62%）、腹泻（56%）、呕吐（53%）、痤疮样皮炎（47%）、疲劳（47%）、皮肤干燥（41%）、头痛(31%)、头晕(25%)、斑丘疹(25%)和口腔炎(22%)。3 16% 的患者出现 3 级或 4 级 TRAE。

值得注意的是，11 名患者的阿达格拉西布 (n = 10；31%) 或西妥昔单抗 (n = 1；3%) 剂量因 TRAE 而减少。 5 名患者因输液相关反应 (n = 3)、不适 (n = 1) 和血管潮红 (n = 1) 而停止西妥昔单抗治疗。

近期，阿达格拉西布全球首款仿制药在老挝上市，这对于广大患者来说是一个重大利好。原研版药物每月高达20万元的费用，让许多患者家庭无法承担。而老挝仿制药的上市，将每月费用降低至八九千元，极大地减轻了患者的经济负担，同时也对原研药厂的价格垄断提出了挑战。