德达博妥单抗作为一种创新的抗体药物偶联物（ADC），为特定类型的乳腺癌和肺癌患者提供了新的治疗选择。它主要用于治疗两类难治性癌症：一是既往接受过针对不可切除或转移性疾病的内分泌治疗和化疗的不可切除或转移性、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌的成年患者；二是已接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

德达博妥单抗的药理作用机制独特且精妙，其核心在于其ADC结构，由靶向导航系统、可裂解连接子和强效杀伤载荷三部分协同作用。其靶向导航系统是人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体，这一抗体能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面高表达的Trop-2蛋白。Trop-2在多种实体瘤中异常升高，包括乳腺癌、肺癌等，这使得德达博妥单抗能够准确锁定癌细胞，为后续的杀伤作用奠定基础。

当抗体与肿瘤细胞表面的Trop-2蛋白结合后，通过抗原介导的内吞作用，德达博妥单抗被肿瘤细胞摄取进入细胞内部。此时，其可裂解连接子开始发挥作用。该连接子采用四肽基设计，在血浆中保持高度稳定，避免提前释放载荷对正常细胞造成损伤。然而，一旦进入肿瘤细胞，在溶酶体酶的作用下，连接子会迅速裂解，释放出其携带的强效杀伤载荷——拓扑异构酶I抑制剂DXd。

DXd作为拓扑异构酶I抑制剂，具有强大的细胞毒活性。它能够抑制拓扑异构酶I的活性，阻止肿瘤细胞DNA双链断裂的修复过程。DNA损伤无法修复，导致肿瘤细胞DNA损伤不断累积，最终触发肿瘤细胞的凋亡机制，使肿瘤细胞走向死亡。

更为独特的是，德达博妥单抗还具有“旁观者效应”。释放出的DXd不仅能够杀伤摄取了ADC的肿瘤细胞，还能穿透肿瘤细胞的细胞膜，对邻近未表达Trop-2的肿瘤细胞产生杀伤作用。这一特性大大扩大了抗癌范围，克服了肿瘤内部目标异质性的问题，使得德达博妥单抗能够更全面地攻击肿瘤组织，提高治疗效果。

德达博妥单抗通过其独特的ADC结构，实现了对肿瘤细胞的精准识别、靶向递送和强效杀伤，同时利用“旁观者效应”增强了抗肿瘤效果，为既往治疗失败的晚期乳腺癌和肺癌患者带来了新的生存希望。

参考资料：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/datopotamab-deruxtecan-daiichi-sankyo