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艾伏尼布Ivosidenib/维奈托克Venetoclax/阿扎胞苷Azacitidine被证明具有耐受性,可增强 AML 患者的生存率

根据 1b/2 期研究结果,艾伏尼布维奈托克联合或不联合阿扎胞苷显示出预期的、可耐受的安全性,在急性髓性白血病 (AML) 疾病组中具有持久的反应和延长的生存率研究。特别是,在三联体中观察到较高的微小残留病 (MRD) 阴性临床完全缓解 (cCR) 率。

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总体而言,100% 的新发 AML (n = 9) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 或骨髓增生性肿瘤 (MPN;n = 9) 患者对研究治疗有反应,其中各 100% 的患者实现了 cCR,100 例患者也是如此继发性 AML 或接受治疗的继发性 AML 患者的百分比 (n = 5),其中 80% 达到 cCR。在复发/难治性 AML 患者 (n = 8) 中,75% 的患者有缓解,其中 63% 的患者达到了 cCR。

如果患者的 ECOG 表现评分为 2 或更低,则有资格参加试验; IDH1 R132 突变;高级 MDS 或 MPN,定义为至少有 10% 的原始细胞;新诊断或复发/难治性 AML,以及足够的肝肾功能。如果患者先前接受过艾伏尼布维奈托克治疗,则被排除在外;如果他们在开始研究治疗前 72 小时内接受过 CYP3A4 诱导剂或抑制剂,如果他们患有活动性移植物抗宿主病;如果他们患有胃肠道或代谢紊乱并导致吸收改变。

该试验包括 2 个双联组和 2 个三联组。剂量水平 #1 (DL#1) 队列是由 6 名患者组成的双重队列:4 名患者患有复发/难治性 AML,各 1 名患者患有新诊断的 AML 和 MDS/MPN。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 400 mg 的维奈托克治疗,并在第 1 个周期的第 15 天开始以及之后的所有后续周期中的每一天接受 500 mg 的艾伏尼布治疗。

剂量水平 #2 (DL#2) 队列是由 6 名患者组成的双重队列:2 名患有复发/难治性 AML,3 名患有新诊断的 AML,1 名患有 MDS/MPN。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 800 mg 的维奈托克治疗,并在第 1 个周期的第 15 天开始以及之后的所有后续周期中的每一天接受 500 mg 的艾伏尼布治疗。

剂量水平 #3 (DL#3) 队列是一个三联队列,由 13 名患者组成:2 名患有复发/难治性 AML,9 名患有新诊断的 AML,2 名患有 MDS/MPN。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 400 mg 的维奈托克治疗,从第 1 个周期的第 15 天开始以及此后所有后续周期的每天接受 500 mg 的艾伏尼布治疗,并在第 7 天接受 75 mg/m 2 的阿扎胞苷治疗。每个周期 1 到 7。

剂量水平 #4 (DL#4) 队列是一个三联队列,由 6 名患者组成:1 名新诊断的 AML 患者和 5 名 MDS/MPN 患者。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 800 mg 的维奈托克治疗,从第 1 个周期的第 15 天开始以及此后所有后续周期的每天接受 500 mg 的 艾伏尼布治疗,并在第 7 天接受 75 mg/m 2 的阿扎胞苷治疗。每个周期 1 到 7。

DL#1 队列中,2 名患者先前接受过 1 次治疗,各 1 名患者先前接受过 2、3 和 4 次治疗。在 DL#2 队列中,2 名患者之前接受过 1 次治疗,1 名患者之前接受过 4 次治疗。在 DL#3 队列中,2 名患者之前接受过 1 次治疗,2 名患者之前接受过 3 次治疗。在 DL#4 队列中,1 名患者之前接受过 1 次治疗。 DL#1 队列中的 2 名患者和 DL#2 队列中的 1 名患者之前曾接受过 IDH 抑制剂治疗。

该试验的主要终点是安全性、耐受性和总体缓解率,包括完全缓解(CR)、不完全血液学恢复的CR、部分血液学恢复的CR、部分缓解和形态学无白血病状态。此外,该试验还试图确定最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。次要终点包括艾伏尼布维奈托克组合的药代动力学分析、细胞或分子预测生物标志物的鉴定、反应持续时间、总生存期 (OS) 和无事件生存期 (EFS)。

当反应按剂量水平分层时,67% 的 DL#1 队列达到了 cCR。此外,DL#2 和 DL#4 队列有 100% 的响应,各 100% 的患者实现了 cCR,DL#3 队列的 100% 有响应,其中 85% 的患者实现了 cCR。

当生存按剂量水平分层时,中位 EFS 为 7.9 个月(95% CI,0-未达到 [NR])、8.7 个月(95% CI,7-NR)、NR(95% CI,23-NR) 、 和 NR 分别在 DL#1、DL#2、DL#3 和 DL#4 队列中。 DL#1 和 DL#2 队列中的 12 个月 EFS 率为 50%(标准误差,20%),DL#3 队列中为 77%(标准误差,12%),并且不适用于 (NA) DL#4 队列。

中位 OS 为 26 个月(95% CI,3-NR),NR(95% CI,5-NR),NR(95% CI,21-NR),DL#1、DL#2 中为 NR,分别为 DL#3 和 DL#4 队列。 DL#1、DL#2、DL 中的 12 个月 OS 率为 50%(标准误差,20%)、67%(标准误差,19%)、85%(标准误差,10%)和 NA分别是#3 和 DL#4 队列。

按疾病分层时,MDS/MPN 中的中位 EFS 为 NR(95% CI,14-NR)、36.4 个月(95% CI,23-NR)和 6 个月(95% CI,2-NR),分别为新诊断的 AML 和复发/难治性 AML 人群。 MDS/MPN、新诊断的 AML 和复发/复发的 12 个月 EFS 率为 89%(标准误差,11%)、71%(标准误差,12%)和 50%(标准误差,18%)。分别为难治性 AML 人群。

此外,MDS/MPN、新诊断的 AML 的中位 OS 为 42.1 个月(95% CI,NR-NR)、NR(95% CI,21-NR)和 9 个月(95% CI,8-NR)和复发/难治性 AML 人群。 MDS/MPN、新诊断的 AML 和复发/难治性患者的 12 个月 OS 率分别为 100%(标准误差,NR)、79%(标准误差,11%)和 50%(标准误差,18%)分别为 AML 人群。

根据数字微滴聚合酶链式反应的 IDH1 清除率(灵敏度,0.25%-0.1%),在接受少于 5 个周期的研究治疗的患者 (n = 13) 中,92% (n = 12) 没有清除,有 1 名患者这样做了。在接受至少 5 个周期研究治疗的患者 (n = 14) 中,36% (n = 5) 未达到清除率,64% (n = 9) 达到清除率。

使用多参数流式细胞仪测量 MRD(灵敏度,0.1%-0.01%)。在接受 MRD 检测的双重队列中的 8 名患者中,50% (n = 4) 的 MRD 呈阴性。在接受 MRD 检测的三联体队列中的 8 名患者中,75% (n = 6) 的 MRD 呈阴性。在双重队列中进行 IDH1 检测的 7 名患者中,43% (n = 3) 获得清除。在接受 IDH1 检测的三联体队列中的 7 名患者中,86% (n = 6) 获得了清除。在总体人群中,8 名患者同时接受了 MRD 阴性和 IDH1 检测,其中 63% (n = 5) 的 MRD 阴性且未检测到 IDH1。 MRD阴性的中位生存率为NR,24个月OS率为100%。 MRD 阳性的中位生存期为 8 个月。

目前正在确定复发的分子和细胞相关性。复发的分子驱动因素正在通过单细胞 DNA 测序来测量。随着含有 IDH1 的克隆的消除,出现了TP53突变克隆的生长。此外,当 NRAS G12A 克隆被消除时,KRAS和NRAS G13R 信号突变就会发生。复发的细胞机制正在通过质谱流式细胞仪进行测量。在新诊断的 AML 患者中,第 7 个治疗周期后观察到 CD34 阳性细胞群的出现,且 MCL1 表达增加。

关于总体人群的安全性,记录的不良反应 (AE) 包括发热性中性粒细胞减少症(29%;n = 9)、肺部感染(19%;n = 6)、腹痛(10%;n = 3)、肌肉骨骼疼痛(10%;n = 3)和中耳炎(6.5%;n = 2)。除 1 名患者出现 5 级发热性中性粒细胞减少症外,所有 AE 均为 3 级。

特别感兴趣的 AE 包括肿瘤溶解综合征和分化综合征。两名患者经历了 3 级肿瘤溶解综合征,中位发病时间为 14 天(范围为 0-27 天),其中 1 次为剂量限制性毒性。 1 名患者出现 2 级分化综合征,3 名患者出现 3 级分化综合征,中位发病时间为 39 天(范围为 17-95 天)。

根据该 1b/2 期试验的结果,选择剂量水平 #3 作为推荐的 2 期剂量。


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