根据 1b/2 期研究结果，艾伏尼布加维奈托克联合或不联合阿扎胞苷显示出预期的、可耐受的安全性，在急性髓性白血病 (AML) 疾病组中具有持久的反应和延长的生存率研究。特别是，在三联体中观察到较高的微小残留病 (MRD) 阴性临床完全缓解 (cCR) 率。

总体而言，100% 的新发 AML (n = 9) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 或骨髓增生性肿瘤 (MPN；n = 9) 患者对研究治疗有反应，其中各 100% 的患者实现了 cCR，100 例患者也是如此继发性 AML 或接受治疗的继发性 AML 患者的百分比 (n = 5)，其中 80% 达到 cCR。在复发/难治性 AML 患者 (n = 8) 中，75% 的患者有缓解，其中 63% 的患者达到了 cCR。

如果患者的 ECOG 表现评分为 2 或更低，则有资格参加试验； IDH1 R132 突变；高级 MDS 或 MPN，定义为至少有 10% 的原始细胞；新诊断或复发/难治性 AML，以及足够的肝肾功能。如果患者先前接受过艾伏尼布或维奈托克治疗，则被排除在外；如果他们在开始研究治疗前 72 小时内接受过 CYP3A4 诱导剂或抑制剂，如果他们患有活动性移植物抗宿主病；如果他们患有胃肠道或代谢紊乱并导致吸收改变。

该试验包括 2 个双联组和 2 个三联组。剂量水平 #1 (DL#1) 队列是由 6 名患者组成的双重队列：4 名患者患有复发/难治性 AML，各 1 名患者患有新诊断的 AML 和 MDS/MPN。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 400 mg 的维奈托克治疗，并在第 1 个周期的第 15 天开始以及之后的所有后续周期中的每一天接受 500 mg 的艾伏尼布治疗。

剂量水平 #2 (DL#2) 队列是由 6 名患者组成的双重队列：2 名患有复发/难治性 AML，3 名患有新诊断的 AML，1 名患有 MDS/MPN。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 800 mg 的维奈托克治疗，并在第 1 个周期的第 15 天开始以及之后的所有后续周期中的每一天接受 500 mg 的艾伏尼布治疗。

剂量水平 #3 (DL#3) 队列是一个三联队列，由 13 名患者组成：2 名患有复发/难治性 AML，9 名患有新诊断的 AML，2 名患有 MDS/MPN。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 400 mg 的维奈托克治疗，从第 1 个周期的第 15 天开始以及此后所有后续周期的每天接受 500 mg 的艾伏尼布治疗，并在第 7 天接受 75 mg/m 2 的阿扎胞苷治疗。每个周期 1 到 7。

剂量水平 #4 (DL#4) 队列是一个三联队列，由 6 名患者组成：1 名新诊断的 AML 患者和 5 名 MDS/MPN 患者。这些患者在每个 28 天周期的第 1 至 14 天接受 800 mg 的维奈托克治疗，从第 1 个周期的第 15 天开始以及此后所有后续周期的每天接受 500 mg 的 艾伏尼布治疗，并在第 7 天接受 75 mg/m 2 的阿扎胞苷治疗。每个周期 1 到 7。

在 DL#1 队列中，2 名患者先前接受过 1 次治疗，各 1 名患者先前接受过 2、3 和 4 次治疗。在 DL#2 队列中，2 名患者之前接受过 1 次治疗，1 名患者之前接受过 4 次治疗。在 DL#3 队列中，2 名患者之前接受过 1 次治疗，2 名患者之前接受过 3 次治疗。在 DL#4 队列中，1 名患者之前接受过 1 次治疗。 DL#1 队列中的 2 名患者和 DL#2 队列中的 1 名患者之前曾接受过 IDH 抑制剂治疗。

该试验的主要终点是安全性、耐受性和总体缓解率，包括完全缓解（CR）、不完全血液学恢复的CR、部分血液学恢复的CR、部分缓解和形态学无白血病状态。此外，该试验还试图确定最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。次要终点包括艾伏尼布和维奈托克组合的药代动力学分析、细胞或分子预测生物标志物的鉴定、反应持续时间、总生存期 (OS) 和无事件生存期 (EFS)。

当反应按剂量水平分层时，67% 的 DL#1 队列达到了 cCR。此外，DL#2 和 DL#4 队列有 100% 的响应，各 100% 的患者实现了 cCR，DL#3 队列的 100% 有响应，其中 85% 的患者实现了 cCR。

当生存按剂量水平分层时，中位 EFS 为 7.9 个月（95% CI，0-未达到 [NR]）、8.7 个月（95% CI，7-NR）、NR（95% CI，23-NR） 、 和 NR 分别在 DL#1、DL#2、DL#3 和 DL#4 队列中。 DL#1 和 DL#2 队列中的 12 个月 EFS 率为 50%（标准误差，20%），DL#3 队列中为 77%（标准误差，12%），并且不适用于 (NA) DL#4 队列。

中位 OS 为 26 个月（95% CI，3-NR），NR（95% CI，5-NR），NR（95% CI，21-NR），DL#1、DL#2 中为 NR，分别为 DL#3 和 DL#4 队列。 DL#1、DL#2、DL 中的 12 个月 OS 率为 50%（标准误差，20%）、67%（标准误差，19%）、85%（标准误差，10%）和 NA分别是#3 和 DL#4 队列。

按疾病分层时，MDS/MPN 中的中位 EFS 为 NR（95% CI，14-NR）、36.4 个月（95% CI，23-NR）和 6 个月（95% CI，2-NR），分别为新诊断的 AML 和复发/难治性 AML 人群。 MDS/MPN、新诊断的 AML 和复发/复发的 12 个月 EFS 率为 89%（标准误差，11%）、71%（标准误差，12%）和 50%（标准误差，18%）。分别为难治性 AML 人群。

此外，MDS/MPN、新诊断的 AML 的中位 OS 为 42.1 个月（95% CI，NR-NR）、NR（95% CI，21-NR）和 9 个月（95% CI，8-NR）和复发/难治性 AML 人群。 MDS/MPN、新诊断的 AML 和复发/难治性患者的 12 个月 OS 率分别为 100%（标准误差，NR）、79%（标准误差，11%）和 50%（标准误差，18%）分别为 AML 人群。

根据数字微滴聚合酶链式反应的 IDH1 清除率（灵敏度，0.25%-0.1%），在接受少于 5 个周期的研究治疗的患者 (n = 13) 中，92% (n = 12) 没有清除，有 1 名患者这样做了。在接受至少 5 个周期研究治疗的患者 (n = 14) 中，36% (n = 5) 未达到清除率，64% (n = 9) 达到清除率。

使用多参数流式细胞仪测量 MRD（灵敏度，0.1%-0.01%）。在接受 MRD 检测的双重队列中的 8 名患者中，50% (n = 4) 的 MRD 呈阴性。在接受 MRD 检测的三联体队列中的 8 名患者中，75% (n = 6) 的 MRD 呈阴性。在双重队列中进行 IDH1 检测的 7 名患者中，43% (n = 3) 获得清除。在接受 IDH1 检测的三联体队列中的 7 名患者中，86% (n = 6) 获得了清除。在总体人群中，8 名患者同时接受了 MRD 阴性和 IDH1 检测，其中 63% (n = 5) 的 MRD 阴性且未检测到 IDH1。 MRD阴性的中位生存率为NR，24个月OS率为100%。 MRD 阳性的中位生存期为 8 个月。

目前正在确定复发的分子和细胞相关性。复发的分子驱动因素正在通过单细胞 DNA 测序来测量。随着含有 IDH1 的克隆的消除，出现了TP53突变克隆的生长。此外，当 NRAS G12A 克隆被消除时，KRAS和NRAS G13R 信号突变就会发生。复发的细胞机制正在通过质谱流式细胞仪进行测量。在新诊断的 AML 患者中，第 7 个治疗周期后观察到 CD34 阳性细胞群的出现，且 MCL1 表达增加。

关于总体人群的安全性，记录的不良反应 (AE) 包括发热性中性粒细胞减少症（29%；n = 9）、肺部感染（19%；n = 6）、腹痛（10%；n = 3）、肌肉骨骼疼痛（10%；n = 3）和中耳炎（6.5%；n = 2）。除 1 名患者出现 5 级发热性中性粒细胞减少症外，所有 AE 均为 3 级。

特别感兴趣的 AE 包括肿瘤溶解综合征和分化综合征。两名患者经历了 3 级肿瘤溶解综合征，中位发病时间为 14 天（范围为 0-27 天），其中 1 次为剂量限制性毒性。 1 名患者出现 2 级分化综合征，3 名患者出现 3 级分化综合征，中位发病时间为 39 天（范围为 17-95 天）。

根据该 1b/2 期试验的结果，选择剂量水平 #3 作为推荐的 2 期剂量。