欧盟委员会有条件批准司美替尼Koselugo（selumetinib）用于治疗 3 岁以上患有有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤 (PN) 和 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 的儿科患者。

该监管决定基于 2 期 SPRINT Stratum 1 试验 (NCT01362803) 的数据，该试验由美国国立卫生研究院国家癌症研究所 (NCI) 癌症治疗评估项目赞助。结果表明，该药物在 NF1 PN 儿科患者 (n = 33/50) 中的客观缓解率 (ORR) 为 66%。

对于患有 NF1 的儿童，丛状神经纤维瘤的生长和发育非常显着，在某些情况下，会导致患者衰弱，在 SPRINT 试验中，司美替尼缩小了 66% 患者的 NF1 相关丛状神经纤维瘤，并对丛状神经纤维瘤相关症状显示出具有临床意义的改善。”

司美替尼是 MEK1/2 的抑制剂；这些蛋白质充当 ERK 通路的上游调节因子。 MEK 和 ERK 是 RAS 调节的 RAF/MEK/ERK 通路的重要组成部分，该通路通常在多种癌症中被激活。

在 2 期 SPRINT Stratum 1 试验中，研究人员着手检查司美替尼对患有 NF1 相关且无法手术的丛状神经纤维瘤儿科患者的 ORR 以及对患者报告和功能结果的影响。

该试验招募了 2 至 18 岁的儿童患者，这些患者临床诊断为 NF1 且患有无法手术、可测量的丛状神经纤维瘤。参与者被分为 2 个层次：第 1 层适用于至少有 1 种神经纤维瘤相关并发症的患者，第 2 层适用于没有临床显着的神经纤维瘤相关并发症但有可能发生此类并发症的患者。

研究参与者在 28 天的治疗周期中按照推荐的 25 mg/m ² 剂量约每 12 小时接受一次连续给药方案的司美替尼 2 期治疗。通过查看患者日记和计数胶囊来评估对药物的依从性。

值得注意的是，在试验开始时疾病进展的患者如果在治疗期间没有疾病进展，则可以继续接受司美替尼治疗。那些在试验开始时没有进展证据的患者被允许继续治疗最多 2 年，除非报告部分缓解 (PR)。在这种情况下，患者能够继续治疗，直到满足试验的中止标准。患者在接受至少一剂司美替尼后被确定可评估反应。

这些患者的中位年龄为 10.2 岁（范围，3.5-17.4），基线时的中位目标神经纤维瘤体积为 487 mL（范围，5-3820）。 42% 的患者 (n = 21) 在入组时患有进行性神经纤维瘤。

此外，参与者平均有 3 种与神经纤维瘤相关的并发症（范围为 1-5），最常见的并发症是毁容（n = 44），其次是运动功能障碍（n = 33）和疼痛（n = 26） ）。

该研究的其他数据显示，50 名患者中有 74%（95% CI，60%-85%）获得部分缓解，68% 获得确认的部分缓解，56% 的患者对治疗产生持久反应。司美替尼初始反应的中位时间为 8 个周期（范围，4-20），最佳反应的中位时间为 16 个周期（范围，4-36）。

截至 2019 年 3 月 29 日，中位缓解持续时间和无进展生存期 (PFS) 尚未达到。然而，该药物的 3 年 PFS 率为 84%。

值得注意的是，入组时的年龄、目标神经纤维瘤的基线体积和进展状态以及目标神经纤维瘤的位置并不能区分使用司美替尼实现 PR 的患者与未达到 PR 的患者。

研究人员收集了大多数参加试验的患者报告的结果数据。随着时间的推移，68% 的患者在使用司美替尼后，在各种功能性、患者报告和观察者报告的结果测量中的至少一种方面经历了一定程度的改善。

此外，29 名儿科患者还拥有可用于评估的肿瘤疼痛强度数据。 29 名儿童和 42 名家长拥有可以检查的疼痛干扰数据。

司美替尼治疗 1 年后，儿童报告的肿瘤疼痛强度（NRS-11 评分的平均变化，-2.14 分；95% CI，-3.14 至 -1.14）和儿童报告的肿瘤疼痛强度（疼痛的平均变化）显着降低。观察到干扰指数评分，-0.62 分；95% CI，-1.02 至 -0.21）和患者报告的疼痛干扰（-0.81 分；95% CI，-1.23 至 -0.31）。治疗开始后 2 个月，疼痛强度有所下降，4 个月后，疼痛干扰有所下降。

此外，29 名儿科患者和 45 名家长拥有研究人员能够检查的健康相关生活质量 (QoL) 数据。结果表明，PedsQL 的平均总 QoL 评分有所增加，这表明司美替尼在儿童报告的测量值（平均变化，6.7 分；95% CI，01-13.3）和家长报告的测量值（平均变化， 13.0；95% CI，8.1-17.8）。此外，分别有 48% 和 58% 的儿童和家长报告治疗 1 年后评分出现了具有临床意义的增加。

截至数据截止时，46% 的患者 (n = 23) 仍处于药物缓解期，12% (n = 6) 疾病稳定，42% (n = 21) 已停止治疗。最常报告的停用司美替尼的原因包括疾病进展 (n = 5)，其次是疾病稳定 (n = 2)、不良反应 (AE；n = 5)、主要研究者决定 (n = 4)、患者决定 (n = 4) n = 2）、不依从（n = 1）和并发疾病（n = 2）。

一名因 AE 而停止治疗的患者在 24 天后进行停止治疗评估时发现疾病进展。在 6 名有进展性疾病的患者中，有 5 名需要事先减少剂量。

司美替尼最常报告的 AE 是 1 级或 2 级胃肠道反应，例如恶心、呕吐或腹泻。患者还出现肌酐磷酸激酶水平无症状升高、痤疮样皮疹和甲沟炎。

28% 的患者因 AE 需要减少剂量。百分之十的患者因被确定可能与研究药物相关的影响而停药；这些不良事件包括 3 级腹泻、3 级体重增加、3 级甲沟炎、4 级皮肤溃疡和 4 级肌酐水平升高。

值得注意的是，没有患者出现左心室射血分数的症状变化或出现视网膜浆液性脱离或其他威胁视力的眼部影响。